Angiotensinreceptor-neprilysinhämning vid Chagas kardiomyopati med minskad ejektionsfraktion: SVAR-HF. (ANSWER-HF)

Inledning: Chagas sjukdom (CD) är en smittsam parasitsjukdom som orsakas av protozoen Trypanosoma cruzi. Det anses av Världshälsoorganisationen (WHO) som en av de mest försummade tropiska sjukdomarna i världen, med relevans i många länder i Latinamerika. Dessutom påverkar det redan Nordamerika, Europa, Asien och Oceanien på grund av nuvarande migrationsmönster. I den kroniska fasen har cirka 70 % av individerna inga symtom och kompletterande rutinundersökningar relaterade till hjärtat och matsmältningssystemet visar inga förändringar. De övriga 30 % av patienterna kan utveckla hjärt- och/eller matsmältningsformen, varav cirka 10 % kan utvecklas till allvarlig hjärtsjukdom. Chagasisk kardiomyopati är förknippad med allvarlig hjärtsvikt, plötslig död, ofta på grund av svåra arytmier och tromboemboliska fenomen. Denna kardiomyopati har en högre grad av myokardfibros jämfört med någon annan etiologi. Dessutom tyder vissa studier på att chagasisk hjärtsvikt har en sämre prognos, med upp till 50 % kortare överlevnad än överlevnad med andra etiologier, såsom ischemisk sjukdom och idiopatisk dilaterad kardiomyopati. Den farmakologiska behandlingen av hjärtsvikt vid Chagas sjukdom omfattar neurohormonblockerare som är fallet för angiotensin II-omvandlande enzym (ACE)-hämmare, angiotensin II (AII) receptorblockerare (ARB), betablockerare och mineralokortikoidantagonister. Under 2014 med publiceringen av PARADIGM-HF-studien föreslogs en ny läkemedelsklass (ARNI: angiotensinreceptor-neprilisin-hämmare) som visar en 20-procentig minskning av dödligheten jämfört med standardbehandlingen med ACE-hämmare. Sacubitril/valsartan är den första molekylen i denna klass. Denna nya molekyl verkar genom att blockera AII AT1 (angiotensin typ 1) receptorer och dämpar därför de skadliga effekterna av denna peptid. Det främjar också blockeringen av nedbrytningen av natriuretiska peptider, vilket ökar de skyddande effekterna av denna familj av proteiner. I scenariot med chagasisk kardiomyopati genomfördes en post hoc-analys av PARADGIM-HF av Ramires och kollegor som rapporterade om 113 patienter som behandlats med sacubitril/valsartan eller enalapril. Minskad risk för kardiovaskulär död eller sjukhusvistelse för HF noterades i gruppen som behandlades med sacubitril/valsartan. Uppmärksamhet uppmärksammades studiens begränsningar som inkluderade det lilla antalet patienter och minskad statistisk kraft. Därför är fördelen med denna nya klass fortfarande osäker vid hjärtsvikt på grund av Chagas kardiomyopati. Eftersom vi vet att chagasisk kardiomyopati kännetecknas av intensiv myokardfibros, inflammation och oxidativ stress, och med sacubitril/valsartan som molekylen som har en skyddande effekt i exakt samma mekanismer, är vår hypotes att detta läkemedel kan förbättra myokardremodelleringen, och därför kan det modulera ventrikulär funktion, arytmier och funktionsförmåga.

Metoder: ANSWER-HF-studien kommer att vara en klinisk, randomiserad, singelcenter, prospektiv, dubbelblind, kontrollerad studie. Det kommer att omfatta 200 på varandra följande deltagare randomiserade oberoende. Syftet med denna studie är att utvärdera nyttan av sacubitril/valsartan jämfört med enalapril hos patienter med hjärtsvikt på grund av Chagas kardiomyopati, med minskad ejektionsfraktion. Endpoints: Studiens primära endpoint är förändringen av vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) bestämt genom transthorax ekokardiografi. Sekundära effektmått inkluderar: bedömning av ventrikulära arytmier; utvärdering av funktionsklass; bedömning av funktionsförmåga; bedömning av ventrikulär ombyggnad; och utvärdering av biomarkörer. Säkerhetsresultat inkluderar systoliskt blodtryck (SBP) mindre än 95 mmHg; njurfunktion bedömd med GFR (glomerulär filtrationshastighet) mindre än 30 ml/min; serumkalium > 5,2 mmol/L; och angioödem; medan utforskande resultat är sjukhusvistelse för hjärtsvikt och dödlighet av alla orsaker. Randomisering: Randomisering kommer att utföras med hjälp av en RedCap-plattformsblind randomisering som utförs 1:1 för varje arm av studien. Behandlingsprocedur och strategier: De utvalda patienterna kommer att gå igenom det första besöket (urval - V0), då inklusions- och uteslutningskriterierna kommer att utvärderas. Om dessa kriterier är uppfyllda kommer sedan formuläret för informerat samtycke (ICF) att presenteras och förtydligas. När alla tvivel är lösta måste patienten eller hans eller hennes juridiska ombud underteckna den. I detta urvalsbesök kommer de baslinjetest som utgör inklusions-/exklusionskriterierna (biokemisk profil och ekokardiogram) att begäras. Två veckor senare, vid besök 1 (randomisering - V1), kommer de utförda testerna att analyseras och, om patienternas valbarhet bekräftas, kommer patienterna att randomiseras för varje arm av studien. Vid detta besök kommer grundprov för studien (Holter, 6-minuters promenadtest och fördefinierade biomarkörer) att krävas. Efter två veckor, vid besök 2 (V2) kommer en ny klinisk utvärdering att utföras, och utan några kliniska uteslutningskriterier (fördefinierade blodtrycksnivåer och kreatininclearance), kommer patienterna att få studieläkemedlet. Efter två veckor, vid besök 3 (V3), kommer en ny klinisk utvärdering att göras och medicineringen titreras enligt den kliniska utvärderingen. Efter 2 veckor, vid besök 4 (V4), kommer en ny klinisk utvärdering och titrering, om möjligt, att genomföras. Efter 4 veckor, vid besök 5 (V5), kommer en ny klinisk och biokemisk bedömning att göras, förutom titrering av läkemedlet efter blodtrycksnivåer. Efter 8 veckor på besök 6 (V6) kommer klinisk utvärdering och läkemedelstitrering att utföras efter blodtrycksnivåer. Slutligen, efter ytterligare 8 veckor, vid besök 7 (V7), kommer en ny klinisk och biokemisk utvärdering att göras, förutom ett 6-minuters gångtest, transthorax ekokardiografi, Holter och biomarkörinsamling. Därför kommer studien att följas upp under 6 månader. Avbrytande och avbrytande: Trots studiens begränsade varaktighet har deltagarna rätt att dra sig ur den kliniska undersökningen när som helst och av vilken anledning som helst, utan att det påverkar deras vård. Dopplerekokardiografi: Alla patienter kommer att genomgå tvådimensionell ekokardiografi med vävnadsdoppler, i början och i slutet av protokollet, enligt riktlinjerna för snitt- och bildplanerna publicerade av American Society of Echokardiografi. Baserat på denna riktlinje kommer mätningarna av den vänstra ventrikulära (LV) systoliska och diastoliska diametrarna att kvantifieras, såväl som deras respektive volymer. Tjockleken på LV interventrikulär septum och bakre vägg kommer också att bedömas och LV ejektionsfraktionen kommer att kvantifieras med Simpsons-metoden. Den diastoliska funktionen kommer att mätas med hjälp av transmitral Doppler som erhåller E (initial) och A (sena) vågor, E/A-förhållande och E-vågsretardationstiden (DT). Utredarna kommer också att erhålla vävnadsdoppler-spåren i den basala regionen av septum och i den mitrala sidoringen, för att analysera hastigheterna för s', e' och a'-vågorna. 24-timmars Holter: Alla patienter i studien kommer att genomgå en 24-timmars Holter-övervakning, i början och slutet av protokollet. Minsta, genomsnittliga och maximala hjärtfrekvenser kommer att analyseras, såväl som antalet, frekvensen och densiteten av ventrikulära extrasystoler; episoder, varaktighet och frekvens av ihållande eller inte ihållande ventrikulär takykardi; och slutligen antalet och storleken på raster. 6-minuters promenadtest: Testet kommer att tillämpas enligt 2002 American Thoracic Society Guidelines. Innan testet utförs kommer patienterna att ha en viloperiod på minst 10 minuter. Under denna period bör uppgifter om blodtryck, pulsoximetri, dyspnénivå (Borg-skalan), hjärt- och andningsfrekvens utvärderas, så att testet kan påbörjas. Biokemiska och hematologiska undersökningar: Laboratorietester som utvärderas i studien kommer att vara urea, kreatinin, natrium, kalium, joniserat kalcium, magnesium, glykemi och C-reaktivt protein. Dessa prov kommer att samlas in på V0, V5 och V7. Biomarkörer: NT-proBNP (N terminal-pro brain natriuretic peptide) kommer att utvärderas. Koncentrationerna av IL-6 (interleukin-6), TNFα (tumörnekrosfaktor alfa), Galectin-3 som finns i patientens serum eller plasma kommer att mätas i början och i slutet av protokollet, genom enzymatiska immunanalyser (ELISA) ) med hjälp av specifika företagssatser R & D Systems (Minneapolis, MN). För analys av mikroRNA kopplade till inflammation och fibros, i cirkulationen, kommer utredarna att följa det etablerade protokollet. De mikroRNA som valts ut för studien (mir-19a-3p; mir-30;mir-133 och hushållning) syntetiserade av Applied Biosystems (Thermo Fisher Scientific Inc, USA) och deras respektive oligonukleotidsekvenser. Statistisk analys: För beräkning av provstorleken har några randomiserade studier utförts specifikt på patienter med Chagas kardiomyopati. De flesta studier om hjärtsvikt särskiljer inte sjukdomens etiologi, och därför anser alla uppskattningar som antas här att den förväntade effekten baserad på den aktuella litteraturen återspeglas på ett liknande sätt för chagasiska patienter. PROVE-HF-studien (Januzzi et al., 2019) tyder på att förbättringen av EF hos patienter som får sacubitril-valsartan är 5,2 % med 95 % CI (konfidensintervall) [4,8-5,6] vid 6 månader, vilket indikerar en standard avvikelse på cirka 5,5 % för denna skillnad. SOLVD-studien (Studies of Left Ventricular Dysfunction) (Kornstam et al., 1993) jämförde enalapril med placebo och visade en genomsnittlig förbättring av EF på 3,0 % på 1 år för patienter i enalaprilgruppen, med standardavvikelser vid baslinjen och i 1 år liknande 5,5 % från den tidigare studien, vilket indikerar att en standardavvikelse för skillnaden på 5,5 % också är rimlig för enalaprilgruppen. Dessutom är det rimligt att anta att effekten på 6 månader för enalaprilgruppen är ungefär hälften (1,5 % eller 2,0 %), eftersom PROVE-HF på ett år hade nästan dubbelt så stor effekt (genomsnittlig förbättring på 9,2 %). Mot bakgrund av detta överväger utredarna urvalsstorlekar för olika scenarier, med tanke på studieeffekter på 80 % och 90 %, förväntade genomsnittliga skillnader mellan förbättringarna av enalapril- och sacubitril-valsartan-grupperna varierande från 2 % till 5 %, signifikansnivå på 5 % för tvåsidiga hypoteser för ett hypotestest av jämförelse av proportioner och 1:1-allokering (Chow et al., 2008). Eftersom förlust av uppföljning (inklusive dödsfall) fortfarande är möjlig är uppföljning av dessa patienter en utmaning. Att inkludera en förlustgrad på 20 % i slutet av uppskattningen föreslås. Sålunda kunde utredarna motivera studiens urvalsstorlek på 182 (152 + ~ 20 %) för att identifiera en genomsnittlig skillnad på 2,5 % av förbättringen i EF med en standardavvikelse på 5,5 %, med tanke på en signifikansnivå på 5 %, allokering 1 :1, förlust av uppföljning på 20% och effekt på 80%. Statistisk analys: Normaliteten hos de kvantitativa variablerna kommer att bedömas med Shapiro-Wilks test. Parametriska variabler kommer att beskrivas som medelvärde och standardavvikelse och jämförs med Student t-testet. Icke-parametriska variabler kommer att beskrivas med median- och interkvartilintervall och jämföras med Mann-Whitney-testet. Kategoriska variabler kommer att bedömas med hjälp av chi-kvadrattestet eller Fishers exakta test eller sannolikhetsförhållande. Efterlevnadsregler och föreskrifter: Protokollet, formuläret för informerat samtycke och andra dokument relaterade till studien lämnades till etikkommittén (CEP)/institutionell granskning Styrelse (CRI). Studien kommer att genomföras i enlighet med Helsingforsdeklarationen och god klinisk praxis (GCP). Datalagring och kvalitetssäkring och hantering: Det förväntas att all data som anges i REDCAP kommer att ha tillgång till källdokumentation. Datainsamling kommer att utföras genom ett elektroniskt fallrapportformulär (eCRF).