Inhibition des récepteurs de l'angiotensine-néprilysine dans la cardiomyopathie de Chagas avec fraction d'éjection réduite : ANSWER-HF. (ANSWER-HF)

Introduction : La maladie de Chagas (MC) est une maladie parasitaire infectieuse causée par le protozoaire Trypanosoma cruzi. Elle est considérée par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) comme l'une des maladies tropicales les plus négligées au monde, ayant une importance dans de nombreux pays d'Amérique latine. De plus, il affecte déjà l'Amérique du Nord, l'Europe, l'Asie et l'Océanie en raison des schémas migratoires actuels. Dans la phase chronique, environ 70 % des individus ne présentent aucun symptôme et les examens complémentaires de routine liés au cœur et au système digestif ne montrent aucun changement. Les autres 30 % des patients peuvent développer la forme cardiaque et/ou digestive dont environ 10 % peuvent évoluer vers une cardiopathie sévère. La cardiomyopathie chagasique est associée à une insuffisance cardiaque majeure, une mort subite, souvent due à des arythmies sévères et à des phénomènes thromboemboliques. Cette cardiomyopathie a un degré plus élevé de fibrose myocardique par rapport à toute autre étiologie. En outre, certaines études suggèrent que l'insuffisance cardiaque chagasique a un pronostic plus sombre, avec une survie jusqu'à 50 % plus courte que la survie avec d'autres étiologies, telles que la maladie ischémique et la cardiomyopathie dilatée idiopathique. Le traitement pharmacologique de l'insuffisance cardiaque dans la maladie de Chagas comprend des bloqueurs de neurohormones comme c'est le cas pour les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine II (ECA), les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (AII), les bêta-bloquants et les antagonistes des minéralocorticoïdes. En 2014 avec la publication de l'étude PARADIGM-HF, une nouvelle classe de médicaments (ARNI : inhibiteur des récepteurs de l'angiotensine-néprilisine) a été proposée montrant une réduction de 20% de la mortalité par rapport au traitement standard par IEC. Le sacubitril/valsartan est la première molécule de cette classe. Cette nouvelle molécule agit en bloquant les récepteurs AII AT1 (angiotensine de type 1) et donc en atténuant les effets néfastes de ce peptide. Il favorise également le blocage de la dégradation des peptides natriurétiques, augmentant les effets protecteurs de cette famille de protéines. Dans le scénario de la cardiomyopathie chagasique, une analyse post hoc de PARADGIM-HF a été menée par Ramires et ses collègues qui ont rendu compte de 113 patients traités par sacubitril/valsartan ou énalapril. Une réduction du risque de décès cardiovasculaire ou d'hospitalisation pour IC a été notée dans le groupe traité par sacubitril/valsartan. L'attention a été attirée sur les limites de l'étude qui comprenaient le petit nombre de patients et la puissance statistique réduite. Le bénéfice de cette nouvelle classe reste donc incertain dans l'insuffisance cardiaque due à la cardiomyopathie de Chagas. Sachant que la cardiomyopathie chagasique se caractérise par une fibrose myocardique intense, une inflammation et un stress oxydatif, et que le sacubitril/valsartan est la molécule qui a un effet protecteur exactement sur ces mêmes mécanismes, notre hypothèse est que ce médicament pourrait améliorer le remodelage myocardique, et donc il pourrait moduler la fonction ventriculaire, les arythmies et la capacité fonctionnelle.

Méthodes : L'essai ANSWER-HF sera une étude clinique, randomisée, monocentrique, prospective, à double insu et contrôlée. Il comprendra 200 participants consécutifs randomisés indépendamment. L'objectif de cette étude est d'évaluer le bénéfice de sacubitril/valsartan par rapport à l'énalapril chez des patients insuffisants cardiaques dus à une cardiomyopathie de Chagas, avec fraction d'éjection réduite. Critères d'évaluation : Le critère d'évaluation principal de l'étude est la variation de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) déterminée par échocardiographie transthoracique. Les critères d'évaluation secondaires comprennent : l'évaluation des arythmies ventriculaires ; évaluation de la classe fonctionnelle ; évaluation de la capacité fonctionnelle; évaluation du remodelage ventriculaire ; et l'évaluation des biomarqueurs. Les critères de sécurité incluent une pression artérielle systolique (PAS) inférieure à 95 mmHg ; fonction rénale évaluée par GFR (débit de filtration glomérulaire) inférieur à 30 mL/min ; potassium sérique > 5,2 mmol/L ; et œdème de Quincke ; tandis que les résultats exploratoires sont l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque et la mortalité toutes causes confondues. Randomisation : la randomisation sera effectuée à l'aide d'une randomisation en aveugle de la plate-forme RedCap effectuée 1: 1 pour chaque bras de l'étude. Procédure et stratégies de traitement : les patients sélectionnés passeront par la première visite (sélection - V0), lorsque les critères d'inclusion et d'exclusion seront évalués. Si ces critères sont remplis, le formulaire de consentement éclairé (ICF) sera alors présenté et précisé. Une fois tous les doutes levés, le patient ou son représentant légal doit le signer. Lors de cette visite de sélection, les tests de base qui constituent les critères d'inclusion/exclusion (profil biochimique et échocardiogramme) seront demandés. Deux semaines plus tard, lors de la visite 1 (randomisation - V1), les tests effectués seront analysés et, si l'éligibilité des patients est confirmée, les patients seront randomisés pour chaque bras de l'étude. Lors de cette visite, des examens de référence pour l'étude (Holter, test de marche de 6 minutes et biomarqueurs prédéfinis) seront requis. Après deux semaines, lors de la visite 2 (V2), une nouvelle évaluation clinique sera effectuée et, sans critère d'exclusion clinique (niveaux de pression artérielle et clairance de la créatinine prédéfinis), les patients recevront le médicament à l'étude. Après deux semaines, lors de la visite 3 (V3), une nouvelle évaluation clinique sera effectuée et la médication sera titrée en fonction de cette évaluation clinique. Après 2 semaines, lors de la visite 4 (V4), une nouvelle évaluation clinique et titrage, si possible, seront effectués. Après 4 semaines, lors de la visite 5 (V5), un nouveau bilan clinique et biochimique sera réalisé, en plus de la titration du médicament en fonction des niveaux de tension artérielle. Après 8 semaines lors de la visite 6 (V6), une évaluation clinique et une titration des médicaments seront effectuées en fonction des niveaux de pression artérielle. Enfin, après 8 semaines supplémentaires, lors de la visite 7 (V7), une nouvelle évaluation clinique et biochimique sera réalisée, en plus d'un test de marche de 6 minutes, d'une échocardiographie transthoracique, d'un Holter et d'une collecte de biomarqueurs. Par conséquent, l'étude sera suivie pendant 6 mois. Retrait et interruption : Malgré la durée limitée de l'étude, les participants ont le droit de se retirer de l'investigation clinique à tout moment et pour quelque raison que ce soit, sans préjudice de leurs soins. Échocardiographie Doppler : Tous les patients subiront une échocardiographie bidimensionnelle avec Doppler tissulaire, au début et à la fin du protocole, conformément aux directives des plans de coupe et d'image publiés par l'American Society of Echocardiography. Sur la base de cette ligne directrice, les mesures des diamètres systolique et diastolique du ventricule gauche (VG) seront quantifiées, ainsi que leurs volumes respectifs. L'épaisseur du septum interventriculaire VG et de la paroi postérieure sera également évaluée et la fraction d'éjection VG sera quantifiée par la méthode de Simpsons. La fonction diastolique sera mesurée à l'aide du Doppler transmitral obtenant les ondes E (initiale) et A (tardive), le rapport E/A et le temps de décélération de l'onde E (DT). Les chercheurs obtiendront également les tracés Doppler tissulaires dans la région basale du septum et dans l'anneau latéral mitral, pour analyser les vitesses des ondes s', e' et a'. Holter sur 24 heures : tous les patients de l'étude seront soumis à une surveillance Holter sur 24 heures, au début et à la fin du protocole. Les fréquences cardiaques minimale, moyenne et maximale seront analysées, ainsi que le nombre, la fréquence et la densité des extrasystoles ventriculaires ; épisodes, durée et fréquence de tachycardie ventriculaire soutenue ou non soutenue ; et enfin le nombre et la taille des pauses. Test de marche de 6 minutes : Le test sera appliqué conformément aux directives 2002 de l'American Thoracic Society. Avant d'effectuer le test, les patients auront une période de repos d'au moins 10 minutes. Pendant cette période, les données sur la pression artérielle, l'oxymétrie de pouls, le niveau de dyspnée (échelle de Borg), la fréquence cardiaque et respiratoire doivent être évaluées, afin que le test puisse commencer. Examens biochimiques et hématologiques : Les tests de laboratoire évalués dans l'étude seront l'urée, la créatinine, le sodium, le potassium, le calcium ionisé, le magnésium, la glycémie et la protéine C-réactive. Ces examens seront collectés en V0, V5 et V7. Biomarqueurs : Le NT-proBNP (N terminal-pro brain natriuretic peptide) sera évalué. Les concentrations d'IL-6 (interleukine-6), de TNFα (facteur de nécrose tumorale alfa), de galectine-3 présentes dans le sérum ou le plasma des patients seront mesurées en début et en fin de protocole, par des dosages immunologiques enzymatiques (ELISA ) à l'aide de kits spécifiques de la société R&D Systems (Minneapolis, MN). Pour l'analyse des microARN liés à l'inflammation et à la fibrose, dans la circulation, les investigateurs suivront le protocole établi. Les microARN sélectionnés pour l'étude (mir-19a-3p ; mir-30 ; mir-133 et housekeeping) synthétisés par Applied Biosystems (Thermo Fisher Scientific Inc, USA) et leurs séquences oligonucléotidiques respectives. Analyse statistique : Pour le calcul de la taille de l'échantillon, quelques études randomisées ont été menées spécifiquement chez des patients atteints de cardiomyopathie de Chagas. La plupart des études sur l'insuffisance cardiaque ne distinguent pas l'étiologie de la maladie, et par conséquent, toutes les estimations supposées ici considèrent que l'effet attendu basé sur la littérature actuelle se reflète de manière similaire pour les patients chagasiques. L'étude PROVE-HF (Januzzi et al., 2019) suggère que l'amélioration de la FE chez les patients recevant du sacubitril-valsartan est de 5,2 % avec un IC à 95 % (intervalle de confiance) [4,8-5,6] à 6 mois, ce qui indique une norme écart d'environ 5,5 % pour cette différence. L'étude SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction) (Kornstam et al., 1993) a comparé l'énalapril à un placebo et a montré une amélioration moyenne de la FE de 3,0 % en 1 an pour les patients du groupe énalapril, avec des écarts-types au départ et en 1 similaire à 5,5 % par rapport à l'étude précédente, ce qui indique qu'un écart type pour la différence de 5,5 % est également raisonnable pour le groupe énalapril. De plus, il est raisonnable de supposer que l'effet en 6 mois pour le groupe énalapril est d'environ la moitié (1,5 % ou 2,0 %), car PROVE-HF en un an a eu presque le double de l'effet (amélioration moyenne de 9,2 %). Compte tenu de cela, les enquêteurs considèrent des tailles d'échantillons pour différents scénarios, en considérant des puissances d'étude de 80 % et 90 %, des différences moyennes attendues entre les améliorations des groupes énalapril et sacubitril-valsartan variant de 2 % à 5 %, niveau de signification de 5 % pour les hypothèses bilatérales pour un test d'hypothèse de comparaison des proportions et d'allocation 1:1 (Chow et al., 2008). Parce que la perte de suivi (y compris la mort) est toujours possible, le suivi de ces patients est un défi. Il est suggéré d'inclure un taux de perte de 20 % à la fin de l'estimation. Ainsi, les enquêteurs ont pu justifier la taille de l'échantillon de l'étude de 182 (152 + ~ 20 %) pour identifier une différence moyenne de 2,5 % de l'amélioration de la FE avec un écart type de 5,5 %, compte tenu d'un niveau de signification de 5 %, allocation 1 :1, perte de suivi de 20% et puissance de 80%. Analyse statistique : La normalité des variables quantitatives sera évaluée avec le test de Shapiro-Wilks. Les variables paramétriques seront décrites comme moyenne et écart-type et comparées à l'aide du test t de Student. Les variables non paramétriques seront décrites avec la médiane et l'intervalle interquartile et comparées à l'aide du test de Mann-Whitney. Les variables catégorielles seront évaluées à l'aide du test du chi carré ou du test exact de Fisher ou du rapport de vraisemblance. conseil d'administration (CRI). L'étude sera réalisée conformément à la Déclaration d'Helsinki et aux bonnes pratiques cliniques (GCP). Stockage des données et assurance et gestion de la qualité : Il est prévu que toutes les données saisies dans REDCAP auront une documentation source disponible. La collecte des données sera effectuée au moyen d'un formulaire électronique de rapport de cas (eCRF).