Angiotensin-receptor-neprilysin-hæmning ved Chagas-kardiomyopati med reduceret ejektionsfraktion: SVAR-HF. (ANSWER-HF)

Introduktion: Chagas sygdom (CD) er en smitsom parasitisk sygdom forårsaget af protozoen Trypanosoma cruzi. Det betragtes af Verdenssundhedsorganisationen (WHO) som en af ​​de mest oversete tropiske sygdomme i verden, der har relevans i mange latinamerikanske lande. Derudover påvirker det allerede Nordamerika, Europa, Asien og Oceanien på grund af de nuværende migrationsmønstre. I den kroniske fase har omkring 70 % af individerne ingen symptomer, og rutinemæssige supplerende undersøgelser relateret til hjertet og fordøjelsessystemet viser ingen ændringer. De øvrige 30 % af patienterne kan udvikle hjerte- og/eller fordøjelsesformen, hvoraf omkring 10 % kan udvikle sig til alvorlig hjertesygdom. Chagasisk kardiomyopati er forbundet med alvorlig hjertesvigt, pludselig død, ofte på grund af alvorlige arytmier og tromboemboliske fænomener. Denne kardiomyopati har en højere grad af myokardiefibrose sammenlignet med enhver anden ætiologi. Desuden tyder nogle undersøgelser på, at chagasisk hjertesvigt har en dårligere prognose, med op til 50 % kortere overlevelse end overlevelse med andre ætiologier, såsom iskæmisk sygdom og idiopatisk dilateret kardiomyopati. Den farmakologiske behandling af hjertesvigt ved Chagas sygdom omfatter neurohormonblokkere, som det er tilfældet for angiotensin II-konverterende enzym (ACE)-hæmmere, angiotensin II (AII)-receptorblokkere (ARB'er), beta-blokkere og mineralocorticoid-antagonister. I 2014 med offentliggørelsen af ​​PARADIGM-HF-studiet blev der foreslået en ny lægemiddelklasse (ARNI: angiotensin-receptor-neprilisin-hæmmer), som viste en 20 % reduktion i dødeligheden sammenlignet med standardbehandlingen med ACE-hæmmere. Sacubitril/valsartan er det første molekyle i denne klasse. Dette nye molekyle virker ved at blokere AII AT1 (angiotensin type 1) receptorer og dæmper derfor de skadelige virkninger af dette peptid. Det fremmer også blokeringen af ​​nedbrydningen af ​​natriuretiske peptider, hvilket øger de beskyttende virkninger af denne familie af proteiner. I scenariet med chagasisk kardiomyopati blev en post hoc analyse af PARADGIM-HF udført af Ramires og kolleger, som rapporterede om 113 patienter behandlet med sacubitril/valsartan eller enalapril. Reduceret risiko for kardiovaskulær død eller hospitalsindlæggelse for HF blev noteret i gruppen behandlet med sacubitril/valsartan. Opmærksomheden blev henledt på undersøgelsens begrænsninger, der omfattede det lille antal patienter og reduceret statistisk magt. Derfor er fordelen ved denne nye klasse fortsat usikker ved hjertesvigt på grund af Chagas kardiomyopati. Når vi ved, at chagasisk kardiomyopati er karakteriseret ved intens myokardiefibrose, inflammation og oxidativt stress, og hvor sacubitril/valsartan er det molekyle, der har en beskyttende effekt i præcis de samme mekanismer, er vores hypotese, at dette lægemiddel kan forbedre myokardieomdannelsen, og derfor kan det evt. modulere ventrikulær funktion, arytmier og funktionel kapacitet.

Metoder: ANSWER-HF-forsøget vil være et klinisk, randomiseret, enkeltcenter, prospektivt, dobbeltblindt, kontrolleret studie. Det vil omfatte 200 på hinanden følgende deltagere randomiseret uafhængigt. Formålet med denne undersøgelse er at evaluere fordelene ved sacubitril/valsartan sammenlignet med enalapril hos patienter med hjertesvigt på grund af Chagas kardiomyopati, med reduceret ejektionsfraktion. Endepunkter: Studiets primære endepunkt er ændringen af ​​venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) bestemt ved transthorax ekkokardiografi. Sekundære endepunkter omfatter: vurdering af ventrikulære arytmier; evaluering af funktionsklasse; vurdering af funktionel kapacitet; vurdering af ventrikulær ombygning; og evaluering af biomarkører. Sikkerhedsresultater omfatter systolisk blodtryk (SBP) mindre end 95 mmHg; nyrefunktion vurderet ved GFR (glomerulær filtrationshastighed) mindre end 30 ml/min; serumkalium > 5,2 mmol/L; og angioødem; hvorimod udforskende resultater er hospitalsindlæggelse for hjertesvigt og dødelighed af alle årsager. Randomisering: Randomisering vil blive udført ved hjælp af en RedCap platform blindet randomisering, der udføres 1:1 for hver arm af undersøgelsen. Behandlingsprocedure og strategier: De udvalgte patienter gennemgår det første besøg (selektion - V0), hvor inklusions- og eksklusionskriterierne vil blive evalueret. Hvis disse kriterier er opfyldt, vil den informerede samtykkeformular (ICF) derefter blive præsenteret og afklaret. Når al tvivl er løst, skal patienten eller hans eller hendes juridiske repræsentant underskrive den. I dette udvælgelsesbesøg vil der blive anmodet om de baseline-tests, der udgør inklusions-/eksklusionskriterierne (biokemisk profil og ekkokardiogram). To uger senere, ved besøg 1 (randomisering - V1), vil de udførte tests blive analyseret, og hvis patienternes egnethed bekræftes, vil patienterne blive randomiseret for hver arm af undersøgelsen. Ved dette besøg vil der være behov for baseline-eksamener for undersøgelsen (Holter, 6-minutters gangtest og foruddefinerede biomarkører). Efter to uger vil der ved besøg 2 (V2) blive gennemført en ny klinisk evaluering, og uden kliniske eksklusionskriterier (foruddefinerede blodtryksniveauer og kreatininclearance) vil patienter modtage undersøgelsesmedicinen. Efter to uger, på besøg 3 (V3), vil der blive foretaget en ny klinisk evaluering, og medicinen vil blive titreret i henhold til den kliniske evaluering. Efter 2 uger vil der ved besøg 4 (V4) blive foretaget en ny klinisk evaluering og titrering, hvis det er muligt. Efter 4 uger vil der ved besøg 5 (V5) blive foretaget en ny klinisk og biokemisk vurdering, foruden titrering af medicinen efter blodtryksniveauer. Efter 8 uger på besøg 6 (V6) vil klinisk evaluering og medicintitrering blive udført i henhold til blodtryksniveauer. Endelig vil der efter yderligere 8 uger på besøg 7 (V7) blive udført en ny klinisk og biokemisk evaluering, foruden en 6-minutters gangtest, transthorax ekkokardiografi, Holter og biomarkørindsamling. Derfor vil undersøgelsen blive fulgt op i 6 måneder. Tilbagetrækning og afbrydelse: På trods af undersøgelsens begrænsede varighed har deltagerne ret til at trække sig fra den kliniske undersøgelse til enhver tid og af en hvilken som helst grund, uden at det berører deres pleje. Doppler-ekkokardiografi: Alle patienter vil gennemgå todimensionel ekkokardiografi med vævs-doppler i begyndelsen og slutningen af ​​protokollen under retningslinjerne for snit- og billedplanerne udgivet af American Society of Echocardiography. Baseret på denne retningslinje vil målingerne af venstre ventrikel (LV) systoliske og diastoliske diametre blive kvantificeret, såvel som deres respektive volumener. Tykkelsen af ​​LV interventrikulær septum og bagvæg vil også blive vurderet, og LV ejektionsfraktionen vil blive kvantificeret ved Simpsons-metoden. Den diastoliske funktion vil blive målt ved hjælp af den transmitrale Doppler, der opnår E (initial) og A (sen) bølger, E/A forhold og E bølge decelerationstid (DT). Efterforskerne vil også indhente vævs Doppler-spor i den basale region af septum og i mitral lateral ring for at analysere hastighederne af s', e' og a' bølgerne. 24-timers Holter: Alle patienter i undersøgelsen vil gennemgå en 24-timers Holter-monitorering i begyndelsen og slutningen af ​​protokollen. Den minimale, gennemsnitlige og maksimale hjertefrekvens vil blive analyseret, såvel som antallet, frekvensen og tætheden af ​​ventrikulære ekstrasystoler; episoder, varighed og hyppighed af vedvarende eller ikke vedvarende ventrikulær takykardi; og endelig antallet og størrelsen af ​​pauser. 6-minutters gangtest: Testen vil blive anvendt i henhold til 2002 American Thoracic Society Guidelines. Inden testen udføres, vil patienterne have en hvileperiode på mindst 10 minutter. I denne periode bør data om blodtryk, pulsoximetri, dyspnøniveau (Borg-skala), hjerte- og respirationsfrekvens evalueres, så testen kan begynde. Biokemiske og hæmatologiske undersøgelser: Laboratorietestene, der evalueres i undersøgelsen, vil være urinstof, kreatinin, natrium, kalium, ioniseret calcium, magnesium, glykæmi og C-reaktivt protein. Disse eksamener vil blive samlet på V0, V5 og V7. Biomarkører: NT-proBNP (N terminal-pro brain natriuretic peptide) vil blive evalueret. Koncentrationerne af IL-6 (interleukin-6), TNFα (tumornekrosefaktor alfa), Galectin-3, der er til stede i patientens serum eller plasma, vil blive målt i begyndelsen og i slutningen af ​​protokollen gennem enzymatiske immunanalyser (ELISA). ) ved hjælp af specifikke virksomhedssæt R&D Systems (Minneapolis, MN). Til analyse af mikroRNA'er forbundet med inflammation og fibrose, i kredsløbet, vil efterforskerne følge den etablerede protokol. MikroRNA'erne udvalgt til undersøgelsen (mir-19a-3p; mir-30;mir-133 og husholdning) syntetiseret af Applied Biosystems (Thermo Fisher Scientific Inc, USA) og deres respektive oligonukleotidsekvenser. Statistisk analyse: Til beregning af stikprøvestørrelsen er nogle få randomiserede undersøgelser blevet udført specifikt hos patienter med Chagas kardiomyopati. De fleste undersøgelser af hjertesvigt skelner ikke mellem sygdommens ætiologi, og derfor vurderer alle skøn her antaget, at den forventede effekt baseret på den aktuelle litteratur afspejles på lignende måde for chagasiske patienter. PROVE-HF-studiet (Januzzi et al., 2019) tyder på, at forbedringen i EF hos patienter, der får sacubitril-valsartan, er 5,2 % med 95 % CI (konfidensinterval) [4,8-5,6] efter 6 måneder, hvilket indikerer en standard afvigelse på ca. 5,5 % for denne forskel. SOLVD-studiet (Studies of Left Ventricular Dysfunction) (Kornstam et al., 1993) sammenlignede enalapril med placebo og viste en gennemsnitlig forbedring i EF på 3,0 % på 1 år for patienter i enalapril-gruppen med standardafvigelser ved baseline og i 1 år svarende til 5,5 % fra den tidligere undersøgelse, hvilket indikerer, at en standardafvigelse for forskellen på 5,5 % også er rimelig for enalaprilgruppen. Derudover er det rimeligt at antage, at effekten på 6 måneder for enalaprilgruppen er omkring halvdelen (1,5 % eller 2,0 %), fordi PROVE-HF på et år havde næsten dobbelt så stor effekt (gennemsnitlig forbedring på 9,2 %). I lyset af dette overvejer efterforskerne stikprøvestørrelser for forskellige scenarier under hensyntagen til undersøgelsesevner på 80 % og 90 %, forventede gennemsnitlige forskelle mellem forbedringerne af enalapril- og sacubitril-valsartan-grupperne varierende fra 2 % til 5 %, signifikansniveau på 5 % for to-halede hypoteser for en hypotesetest af sammenligning af proportioner og 1:1 tildeling (Chow et al., 2008). Fordi tab af opfølgning (inklusive dødsfald) stadig er muligt, er opfølgning af disse patienter en udfordring. Det foreslås at inkludere en tab på 20 % i slutningen af ​​estimatet. Efterforskerne kunne således retfærdiggøre undersøgelsens stikprøvestørrelse på 182 (152 + ~ 20 %) for at identificere en gennemsnitlig forskel på 2,5 % af forbedringen i EF med en standardafvigelse på 5,5 %, taget i betragtning et signifikansniveau på 5 %, allokering 1 :1, tab af opfølgning på 20% og effekt på 80%. Statistisk analyse: Normaliteten af ​​de kvantitative variable vil blive vurderet med Shapiro-Wilks testen. Parametriske variable vil blive beskrevet som middelværdi og standardafvigelse og sammenlignet med Student t-testen. Ikke-parametriske variabler vil blive beskrevet med median- og interkvartilområde og sammenlignet med Mann-Whitney-testen. Kategoriske variabler vil blive vurderet ved hjælp af chi-kvadrat-testen eller Fishers eksakte test eller sandsynlighedsforhold. Overholdelsesregler og forskrifter: Protokollen, formularen til informeret samtykke og andre dokumenter relateret til undersøgelsen blev indsendt til den etiske komité (CEP)/institutionel gennemgang bestyrelse (CRI). Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen og god klinisk praksis (GCP). Datalagring og kvalitetssikring og styring: Det forventes, at alle data indtastet i REDCAP vil have kildedokumentation tilgængelig. Dataindsamlingen vil blive udført via en elektronisk sagsrapportformular (eCRF).