Hamowanie receptora angiotensyny-neprylizyny w kardiomiopatii Chagasa ze zmniejszoną frakcją wyrzutową: ANSWER-HF. (ANSWER-HF)

Wprowadzenie: Choroba Chagasa (CD) jest zakaźną chorobą pasożytniczą, wywoływaną przez pierwotniaka Trypanosoma cruzi. Jest uważana przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) za jedną z najbardziej zaniedbanych chorób tropikalnych na świecie, mającą znaczenie w wielu krajach Ameryki Łacińskiej. Ponadto dotyka już Amerykę Północną, Europę, Azję i Oceanię ze względu na obecne wzorce migracji. W fazie przewlekłej około 70% osób nie ma żadnych objawów, a rutynowe badania uzupełniające dotyczące serca i układu pokarmowego nie wykazują żadnych zmian. U pozostałych 30% pacjentów może rozwinąć się choroba serca i/lub przewodu pokarmowego, z czego u około 10% może dojść do ciężkiej choroby serca. Kardiomiopatia Chagasa jest związana z poważną niewydolnością serca, nagłą śmiercią, często z powodu ciężkich zaburzeń rytmu i zjawisk zakrzepowo-zatorowych. Ta kardiomiopatia ma wyższy stopień zwłóknienia mięśnia sercowego w porównaniu z jakąkolwiek inną etiologią. Co więcej, niektóre badania sugerują, że niewydolność serca w przebiegu Chagasa ma gorsze rokowanie, z przeżyciem krótszym nawet o 50% niż przeżycie z innymi etiologiami, takimi jak choroba niedokrwienna i idiopatyczna kardiomiopatia rozstrzeniowa. Farmakologiczne leczenie niewydolności serca w chorobie Chagasa obejmuje blokery neurohormonów, tak jak w przypadku inhibitorów konwertazy angiotensyny II (ACE), blokerów receptora angiotensyny II (AII) (ARB), beta-blokerów i antagonistów mineralokortykoidów. W 2014 roku wraz z publikacją badania PARADIGM-HF zaproponowano nową klasę leków (ARNI: angiotensin receptor-neprilisin inhibitor), wykazującą 20% redukcję śmiertelności w porównaniu ze standardowym leczeniem inhibitorami ACE. Sacubitril/valsartan to pierwsza cząsteczka z tej klasy. Ta nowa cząsteczka działa poprzez blokowanie receptorów AII AT1 (angiotensyna typu 1), a tym samym osłabianie szkodliwego działania tego peptydu. Sprzyja również blokowaniu degradacji peptydów natriuretycznych, zwiększając ochronne działanie tej rodziny białek. W scenariuszu kardiomiopatii Chagasa, Ramires i współpracownicy przeprowadzili analizę post hoc PARADGIM-HF, opisując 113 pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem lub enalaprylem. W grupie leczonej sakubitrylem/walsartanem odnotowano zmniejszenie ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu HF. Zwrócono uwagę na ograniczenia badania, które obejmowały małą liczbę pacjentów i zmniejszoną moc statystyczną. Dlatego korzyści z tej nowej klasy pozostają niepewne w niewydolności serca spowodowanej kardiomiopatią Chagasa. Wiedząc, że kardiomiopatia Chagasa charakteryzuje się intensywnym zwłóknieniem mięśnia sercowego, stanem zapalnym i stresem oksydacyjnym, a sakubitryl/walsartan jest cząsteczką, która ma działanie ochronne dokładnie w tych samych mechanizmach, nasza hipoteza jest taka, że ​​lek ten może poprawiać przebudowę mięśnia sercowego, a zatem może modulować czynność komór, arytmie i wydolność funkcjonalną.

Metody: Badanie ANSWER-HF będzie klinicznym, randomizowanym, jednoośrodkowym, prospektywnym, kontrolowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą. Obejmie 200 kolejnych uczestników losowanych niezależnie. Celem tego badania jest ocena korzyści ze stosowania sakubitrilu/walsartanu w porównaniu z enalaprylem u pacjentów z niewydolnością serca w przebiegu kardiomiopatii Chagasa, z obniżoną frakcją wyrzutową. Punkty końcowe: Pierwszorzędowym punktem końcowym badania jest zmiana frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) określona w badaniu echokardiograficznym przezklatkowym. Drugorzędowe punkty końcowe obejmują: ocenę komorowych zaburzeń rytmu; ocena klasy funkcjonalnej; ocena wydolności funkcjonalnej; ocena przebudowy komór; i ocena biomarkerów. Wyniki bezpieczeństwa obejmują skurczowe ciśnienie krwi (SBP) poniżej 95 mmHg; czynność nerek oceniana na podstawie GFR (współczynnik przesączania kłębuszkowego) poniżej 30 ml/min; stężenie potasu w surowicy > 5,2 mmol/l; i obrzęk naczynioruchowy; mając na uwadze, że rozpoznawcze wyniki to hospitalizacja z powodu niewydolności serca i śmiertelności ze wszystkich przyczyn. Randomizacja: Randomizacja zostanie przeprowadzona przy użyciu ślepej randomizacji platformy RedCap przeprowadzanej w stosunku 1:1 dla każdej grupy badania. Procedura i strategie leczenia: Wybrani pacjenci przejdą pierwszą wizytę (selekcja - V0), podczas której zostaną ocenione kryteria włączenia i wyłączenia. Jeśli te kryteria zostaną spełnione, zostanie przedstawiony i wyjaśniony formularz świadomej zgody (ICF). Po wyjaśnieniu wszelkich wątpliwości pacjent lub jego przedstawiciel ustawowy muszą go podpisać. Podczas tej wizyty selekcyjnej wymagane będą podstawowe testy, które składają się na kryteria włączenia/wyłączenia (profil biochemiczny i echokardiogram). Dwa tygodnie później, na wizycie 1 (randomizacja - V1), wykonane testy zostaną przeanalizowane iw przypadku potwierdzenia kwalifikacji pacjentów, zostaną oni przydzieleni losowo do każdego ramienia badania. Podczas tej wizyty wymagane będą podstawowe badania do badania (Holter, 6-minutowy test marszu i predefiniowane biomarkery). Po dwóch tygodniach podczas wizyty 2 (V2) zostanie przeprowadzona nowa ocena kliniczna i bez klinicznych kryteriów wykluczenia (z góry określonych poziomów ciśnienia krwi i klirensu kreatyniny) pacjenci otrzymają badany lek. Po dwóch tygodniach, podczas wizyty 3 (V3), zostanie przeprowadzona nowa ocena kliniczna, a lek zostanie dostosowany do dawki zgodnie z tą oceną kliniczną. Po 2 tygodniach, podczas wizyty 4 (V4), zostanie przeprowadzona nowa ocena kliniczna i miareczkowanie, jeśli to możliwe. Po 4 tygodniach, podczas wizyty 5 (V5), zostanie przeprowadzona nowa ocena kliniczna i biochemiczna, oprócz miareczkowania leku zgodnie z poziomami ciśnienia krwi. Po 8 tygodniach na wizycie 6 (V6) zostanie przeprowadzona ocena kliniczna i dostosowanie dawki leku zgodnie z poziomami ciśnienia krwi. Wreszcie, po kolejnych 8 tygodniach, na wizycie 7 (V7), zostanie przeprowadzona nowa ocena kliniczna i biochemiczna, oprócz testu 6-minutowego marszu, echokardiografii przezklatkowej, Holtera i pobrania biomarkerów. Dlatego badanie będzie kontynuowane przez 6 miesięcy. Wycofanie się i przerwanie badania: Pomimo ograniczonego czasu trwania badania, uczestnicy mają prawo wycofać się z badania klinicznego w dowolnym momencie i z dowolnego powodu, bez uszczerbku dla opieki nad nimi. Echokardiografia dopplerowska: wszyscy pacjenci zostaną poddani dwuwymiarowej echokardiografii z tkankowym dopplerem na początku i na końcu protokołu, zgodnie z wytycznymi planów cięcia i obrazów opublikowanych przez Amerykańskie Towarzystwo Echokardiograficzne. W oparciu o te wytyczne zostaną określone ilościowo pomiary średnicy skurczowej i rozkurczowej lewej komory (LV), jak również ich odpowiednich objętości. Oceniona zostanie również grubość przegrody międzykomorowej i tylnej ściany lewej komory, a frakcja wyrzutowa lewej komory zostanie określona ilościowo metodą Simpsona. Funkcja rozkurczowa będzie mierzona za pomocą transmisyjnego Dopplera, uzyskując fale E (początkowa) i A (późna), stosunek E / A oraz czas hamowania fali E (DT). Badacze uzyskają również tkankowe ślady dopplerowskie w obszarze podstawnym przegrody i bocznego pierścienia mitralnego, aby przeanalizować prędkości fal s', e' i a'. 24-godzinny Holter: Wszyscy pacjenci biorący udział w badaniu zostaną poddani 24-godzinnemu monitorowaniu metodą Holtera na początku i na końcu protokołu. Analizowana będzie minimalna, średnia i maksymalna częstość akcji serca, a także liczba, częstotliwość i gęstość dodatkowych skurczów komorowych; epizody, czas trwania i częstość utrzymującego się lub nieutrzymującego się częstoskurczu komorowego; i wreszcie liczba i rozmiar przerw. Test 6-minutowego marszu: Test zostanie zastosowany zgodnie z wytycznymi American Thoracic Society z 2002 roku. Przed wykonaniem testu pacjent ma co najmniej 10 minut odpoczynku. W tym czasie należy ocenić dane dotyczące ciśnienia krwi, pulsoksymetrii, poziomu duszności (skala Borga), częstości akcji serca i oddechu, aby można było rozpocząć badanie. Badania biochemiczne i hematologiczne: Badania laboratoryjne oceniane w badaniu to mocznik, kreatynina, sód, potas, wapń zjonizowany, magnez, glikemia i białko C-reaktywne. Egzaminy te będą zbierane w V0, V5 i V7. Biomarkery: Oceniony zostanie NT-proBNP (N-końcowy pro-mózgowy peptyd natriuretyczny). Stężenia IL-6 (interleukiny-6), TNFα (czynnik martwicy nowotworów alfa), galektyny-3 obecnych w surowicy lub osoczu pacjentów będą mierzone na początku i na końcu protokołu za pomocą enzymatycznych testów immunologicznych (ELISA ) przy użyciu określonych zestawów firmy R&D Systems (Minneapolis, MN). W przypadku analizy mikroRNA związanych ze stanem zapalnym i zwłóknieniem w krążeniu badacze będą postępować zgodnie z ustalonym protokołem. MikroRNA wybrane do badania (mir-19a-3p; mir-30; mir-133 i housekeeping) zsyntetyzowane przez Applied Biosystems (Thermo Fisher Scientific Inc, USA) i ich odpowiednie sekwencje oligonukleotydowe. Analiza statystyczna: W celu obliczenia wielkości próby przeprowadzono kilka badań z randomizacją, szczególnie u pacjentów z kardiomiopatią Chagasa. W większości badań dotyczących niewydolności serca nie rozróżnia się etiologii choroby, dlatego we wszystkich przyjętych szacunkach przyjmuje się, że oczekiwany efekt na podstawie aktualnego piśmiennictwa odzwierciedla się w podobny sposób u pacjentów z chagasem. Badanie PROVE-HF (Januzzi i wsp., 2019) sugeruje, że poprawa EF u pacjentów otrzymujących sakubitryl-walsartan wynosi 5,2% przy 95% CI (przedział ufności) [4,8-5,6] po 6 miesiącach, co wskazuje na standardową odchylenie około 5,5% dla tej różnicy. Badanie SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction) (Kornstam i wsp., 1993) porównywało enalapryl z placebo i wykazało średnią poprawę EF o 3,0% w ciągu 1 roku u pacjentów z grupy otrzymującej enalapryl, ze standardowymi odchyleniami na początku badania i po 1 roku rok podobny do 5,5% z poprzedniego badania, co wskazuje, że odchylenie standardowe dla różnicy 5,5% jest również uzasadnione dla grupy enalaprylu. Ponadto uzasadnione jest założenie, że efekt w ciągu 6 miesięcy dla grupy enalaprylu wynosi około połowy (1,5% lub 2,0%), ponieważ PROVE-HF w ciągu jednego roku miał prawie dwukrotnie większy efekt (średnia poprawa o 9,2%). W związku z tym badacze biorą pod uwagę wielkość próby dla różnych scenariuszy, biorąc pod uwagę moc badania wynoszącą 80% i 90%, oczekiwane średnie różnice między poprawą w grupach otrzymujących enalapryl i sakubitryl-walsartan wahające się od 2% do 5%, poziom istotności 5 % dla hipotez dwustronnych dla testu hipotezy polegającego na porównaniu proporcji i alokacji 1:1 (Chow et al., 2008). Ponieważ utrata obserwacji (w tym śmierć) jest nadal możliwa, obserwacja tych pacjentów jest wyzwaniem. Sugeruje się uwzględnienie 20% wskaźnika strat na końcu oszacowania. Zatem badacze mogli uzasadnić wielkość próby badawczej 182 (152 + ~ 20%), aby zidentyfikować średnią różnicę 2,5% poprawy EF przy odchyleniu standardowym 5,5%, biorąc pod uwagę poziom istotności 5%, alokacja 1 :1, utrata obserwacji 20% i moc 80%. Analiza statystyczna: Normalność zmiennych ilościowych zostanie oceniona za pomocą testu Shapiro-Wilksa. Zmienne parametryczne zostaną opisane jako średnia i odchylenie standardowe i porównane za pomocą testu t Studenta. Zmienne nieparametryczne zostaną opisane za pomocą mediany i rozstępu międzykwartylowego oraz porównane za pomocą testu Manna-Whitneya. Zmienne kategoryczne zostaną ocenione przy użyciu testu chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera lub ilorazu wiarygodności. Zasady i przepisy dotyczące zgodności: Protokół, formularz świadomej zgody i inne dokumenty związane z badaniem zostały przesłane do Komisji ds. Etyki (CEP)/Przeglądu Instytucjonalnego Płyta (CRI). Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską i Dobrymi Praktykami Klinicznymi (GCP). Przechowywanie danych oraz zapewnienie i zarządzanie jakością: Oczekuje się, że wszystkie dane wprowadzane do REDCAP będą miały dostępną dokumentację źródłową. Zbieranie danych odbywać się będzie za pośrednictwem elektronicznego formularza opisu przypadku (eCRF).