RAS変異を伴う治療歴のある転移性結腸直腸癌における、ペムブロリズマブ併用または非併用のセリネキサーの安全性と有効性を標準治療と比較して評価する研究

包含基準:

• 参加者は、既知のラット肉腫（RAS）変異を伴う切除不能な転移性結腸直腸癌の診断を組織学的に証明されている。
• 参加者は、RECIST 1.1 基準に従って測定可能な疾患を患っています。
• 以前に2～3種類の全身抗がん治療を受けたことがある（術後補助療法または術前補助療法は1種類の全身療法としてカウントされない）。
• 以前に治療を受けた安定した脳転移のある参加者は許可されます。
• スクリーニング時の ECOG パフォーマンス ステータスは 0 ～ 2。
• インフォームドコンセント署名時の年齢 18 歳以上
• 余命は少なくとも3か月。
• 妊娠の可能性のある女性参加者は、二重の避妊方法を使用し、スクリーニング時の血清妊娠検査が陰性であることに同意する必要があり、男性参加者は、研究期間中およびセリネキソールの最後の投与後4か月間性的に活動的である場合、効果的な避妊手段を使用しなければなりません。またはペムブロリズマブ、またはトリフルリジンとチピラシルの6か月後。
• 連邦、地方、および機関のガイドラインに従って署名された書面によるインフォームドコンセント。

除外基準:

• 選択的核輸出阻害剤（SINE）化合物またはセリネキソールによる事前治療。
• 免疫チェックポイント阻害剤による治療歴がある。
• マイクロサテライトの不安定性が高い（MSI-H）または不完全なミスマッチ修復（dMMR）のある参加者。
• -治験薬（セリネキソール、ペムブロリズマブ、トリフルリジンとチピラシル）のいずれか、またはペムブロリズマブの賦形剤に対する既知のアレルギー。

• 重度の心血管障害。次のように定義されます。

  • 左心室駆出率 ≤ 40 パーセント (%)
  • 活動性うっ血性心不全 (ニューヨーク心臓協会 [NYHA]) クラス ≥ 3
  • 登録後3か月以内の不安定狭心症または心筋梗塞
  • 重篤で生命を脅かす可能性のある不整脈

• 造血機能障害（以下のいずれかに該当する場合は除外対象となります）：

  • 絶対好中球数 (ANC) が 1500/立方ミリメートル (mm^3) 未満 (<)
  • 血小板数 < 100,000/mm^3
  • ヘモグロビン (Hb) < 10 グラム/デシリットル (g/dL)
• 重大な腎障害。Cockcroft と Gault の式を使用して計算されたクレアチニン クリアランス (CrCl) が 1 分あたり 30 ミリリットル (mL/min) 未満であると定義されます。
• 肝機能障害は以下のように定義されます：総ビリルビンが正常上限値（ULN）の1.5倍を超え、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）が2.5×ULN以上、ASTが2.5×ULN以上。アーム B の場合、ビリルビンの上昇がギルバート症候群に関連している場合を除き、ビリルビンは 4 x ULN 以下でなければなりません。

• 免疫不全と診断されている参加者、または全身ステロイド療法（10 mg/日を超えるプレドニゾンまたは同等物）またはその他の免疫抑制療法を受けている参加者。 過去2年間に全身治療を必要とする活動性の自己免疫疾患を患っている参加者。

  • コントロールされているI型およびII型糖尿病、安定したホルモン補充による甲状腺機能低下症などの内分泌障害、全身治療を必要としない皮膚疾患（白斑、乾癬、脱毛症など）、または外部からの治療がなければ再発が予想されない症状を患っている参加者。トリガーは許可されます。

注: 治験責任医師は、参加者の病歴を評価して、これらの基準に従ってペムブロリズマブとの併用を受ける資格があることを確認する必要があります。

• 処置または抗がん剤治療から十分な時間が経過していない、または治療または抗がん剤治療から回復していない状態。以下のように定義されます。

  • 1日目の投与前21日以内に大手術から回復していない。 生検、歯科治療、注入用のポートや IV ラインの設置などの軽微な処置は許可されます。
  • 臨床的に重大な抗がん剤治療関連の毒性が進行中である 有害事象の共通用語基準（CTCAE）グレード > 1。 特定の場合には、毒性が安定している参加者、またはグレード 2 の非血液毒性のある参加者は、スポンサーのメディカル モニターによる文書による承認後に参加を許可することができます。
  • 以前の抗がん療法の最後の投与が1日目の投与の14日前以内に行われた。
  • 研究の14日前以上の緩和的放射線療法は許可されます。
  • -サイクル1 1日目（C1D1）前から28日以内、または治験薬の5半減期（いずれか短い方）以内に他の臨床試験で治験薬の投与を受けた。
  • 対象となるC1D1の14日前以内に感染症に対する弱毒化生ワクチン（例：点鼻スプレー型インフルエンザワクチン）を接種した。
• 妊娠中または授乳中の女性参加者。
• スクリーニングから1週間以内の非経口抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌薬を必要とする活動性、進行中、または制御されていない活動性感染症。
• 自己免疫疾患、つまり全身性コルチコステロイドまたはその他の免疫抑制剤の投与を必要とする病状を患っている参加者。または間質性肺疾患の病歴。
• セリネキソールの吸収を妨げる可能性のある胃腸機能不全（例: 腸閉塞、錠剤を飲み込むことができない、吸収不良症候群、未解決の吐き気、嘔吐、下痢 CTCAE > グレード 1)。
• 研究者の意見では、参加者は理想体重を下回っており、体重の変化によって過度の影響を受ける可能性があります。
• 研究への参加を妨げる可能性がある、または治験責任医師の意見に影響を与える可能性のある重篤な精神医学的または医学的状態により、研究への参加が不当に危険になる可能性があります。
• 局所療法を含む承認済みまたは治験中の抗がん治療薬との併用療法。