Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Selinexor mit oder ohne Pembrolizumab im Vergleich zum Behandlungsstandard bei zuvor behandeltem metastasiertem Darmkrebs mit RAS-Mutationen

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer haben eine histologisch nachgewiesene Diagnose von inoperablem metastasierendem Darmkrebs mit einer bekannten Ratten-Sarkom (RAS)-Mutation.
• Die Teilnehmer haben eine messbare Krankheit gemäß den RECIST 1.1-Kriterien.
• Haben 2-3 vorherige Linien einer systemischen Krebsbehandlung erhalten (adjuvante oder neoadjuvante Therapie wird nicht als eine Linie der systemischen Therapie gezählt).
• Teilnehmer mit stabilen vorbehandelten Hirnmetastasen sind zugelassen.
• ECOG-Leistungsstatus von 0-2 zum Zeitpunkt des Screenings.
• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
• Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
• Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, duale Verhütungsmethoden anzuwenden und beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest im Serum vorweisen zu können, und männliche Teilnehmer müssen eine wirksame Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden, wenn sie während der gesamten Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis von Selinexor sexuell aktiv sind oder Pembrolizumab oder 6 Monate nach Trifluridin und Tipiracil.
• Schriftliche Einverständniserklärung, unterzeichnet in Übereinstimmung mit föderalen, lokalen und institutionellen Richtlinien.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit einem selektiven Inhibitor des Kernexports (SINE) oder Selinexor.
• Vorbehandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren.
• Teilnehmer mit hoher Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H) oder mangelhafter Mismatch-Reparatur (dMMR).
• Bekannte Allergie gegen eines der Studienmedikamente (Selinexor, Pembrolizumab und Trifluridin und Tipiracil) oder den Hilfsstoff von Pembrolizumab.

• Signifikante kardiovaskuläre Beeinträchtigung, definiert als:

  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≤ 40 Prozent (%)
  • Aktive kongestive Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA]) Klasse ≥ 3
  • Instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten nach Einschreibung
  • Schwerwiegende und potenziell lebensbedrohliche Arrhythmie

• Beeinträchtigte hämatopoetische Funktion (eines der folgenden würde zum Ausschluss führen):

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) kleiner als (<) 1500/Kubikmillimeter (mm^3)
  • Thrombozytenzahl < 100.000/mm^3
  • Hämoglobin (Hb) < 10 Gramm pro Deziliter (g/dL)
• Signifikante Nierenfunktionsstörung, definiert als: berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) von < 30 Milliliter pro Minute (ml/min) unter Verwendung der Formel von Cockcroft und Gault.
• Eingeschränkte Leberfunktion, definiert als: Gesamtbilirubin größer als (>) 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) und Aspartattransaminase (AST) > 2,5 × ULN, AST > 2,5 × ULN; für Arm B, es sei denn, die Bilirubinerhöhung steht im Zusammenhang mit dem Gilbert-Syndrom, für das das Bilirubin ≤ 4 x ULN sein muss.

• Teilnehmer mit einer Diagnose einer Immunschwäche oder erhalten eine systemische Steroidtherapie (> 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie. Teilnehmer mit aktiver Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderten.

  • Teilnehmer mit kontrolliertem Typ-I- und Typ-II-Diabetes mellitus und Endokrinopathien wie Hypothyreose bei stabiler Hormonersatztherapie, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Erkrankungen, bei denen kein Wiederauftreten zu erwarten ist eine externe Auslöser sind erlaubt.

Hinweis: Der Prüfarzt muss die Krankengeschichte der Teilnehmer auswerten, um zu bestätigen, dass sie für die Kombination mit Pembrolizumab gemäß diesen Kriterien in Frage kommen.

• Unzureichende Zeit seit oder Nichterholung von Verfahren oder Krebstherapie, definiert als:

  • Keine Genesung von einer größeren Operation ≤ 21 Tage vor der Verabreichung an Tag 1. Kleinere Eingriffe wie Biopsien, zahnärztliche Eingriffe oder das Anlegen eines Ports oder Infusionsschlauchs sind erlaubt.
  • Andauernde klinisch signifikante Toxizitäten im Zusammenhang mit einer Krebstherapie haben Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad > 1. In bestimmten Fällen können Teilnehmer, deren Toxizität sich stabilisiert hat oder die nicht-hämatologische Toxizitäten Grad 2 aufweisen, nach dokumentierter Genehmigung durch den medizinischen Monitor des Sponsors zugelassen werden.
  • Hatte die letzte Dosis einer früheren Krebstherapie ≤ 14 Tage vor der Dosierung an Tag 1.
  • Palliative Strahlentherapie > 14 Tage vor der Studie ist erlaubt.
  • Erhaltene Prüfpräparate in anderen klinischen Studien innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats (je nachdem, was kürzer ist) vor Zyklus 1 Tag 1 (C1D1).
  • Attenuierter Lebendimpfstoff gegen eine Infektionskrankheit (z. B. Nasenspray-Influenza-Impfstoff) ≤ 14 Tage vor dem beabsichtigten C1D1.
• Weibliche Teilnehmer, die schwanger sind oder stillen.
• Aktive, anhaltende oder unkontrollierte aktive Infektion, die innerhalb von 1 Woche nach dem Screening parenterale Antibiotika, Virostatika und Antimykotika erfordert.
• Teilnehmer mit Autoimmunerkrankungen, einer Erkrankung, die systemische Kortikosteroide oder andere immunsuppressive Medikamente erfordert; oder eine Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung.
• Magen-Darm-Störungen, die die Resorption von Selinexor beeinträchtigen könnten (z. Darmverschluss, Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken, Malabsorptionssyndrom, anhaltende Übelkeit, Erbrechen, Durchfall CTCAE > Grad 1).
• Nach Ansicht des Ermittlers Teilnehmer, die unter ihrem idealen Körpergewicht liegen und durch Änderungen ihres Gewichts übermäßig beeinträchtigt würden.
• Schwerwiegende psychiatrische oder medizinische Zustände, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten oder nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme an der Studie unangemessen gefährlich machen würden.
• Gleichzeitige Therapie mit zugelassenen oder in der Erprobung befindlichen Krebstherapeutika, einschließlich topischer Therapien.