Badanie oceniające bezpieczeństwo i skuteczność selinexoru z pembrolizumabem lub bez pembrolizumabu w porównaniu ze standardowym postępowaniem u wcześniej leczonego raka jelita grubego z przerzutami i mutacjami RAS

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy mają potwierdzone histologicznie rozpoznanie nieoperacyjnego raka jelita grubego z przerzutami ze znaną mutacją mięsaka szczura (RAS).
• Uczestnicy mają mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami RECIST 1.1.
• Otrzymali wcześniej 2-3 linie systemowego leczenia przeciwnowotworowego (terapia adjuwantowa lub neoadiuwantowa nie jest liczona jako jedna linia leczenia systemowego).
• Dopuszczeni są uczestnicy ze stabilnymi wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu.
• Stan sprawności ECOG 0-2 w czasie badania przesiewowego.
• Wiek ≥ 18 lat w momencie podpisania świadomej zgody
• Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie podwójnych metod antykoncepcji i mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego, a uczestnicy płci męskiej muszą stosować skuteczną mechaniczną metodę antykoncepcji, jeśli są aktywni seksualnie przez cały okres badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki selinexoru lub pembrolizumab lub 6 miesięcy po triflurydynie i typiracylu.
• Pisemna świadoma zgoda podpisana zgodnie z wytycznymi federalnymi, lokalnymi i instytucjonalnymi.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie selektywnym inhibitorem związku jądrowego (SINE) lub selineksorem.
• Wcześniejsze leczenie inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego.
• Uczestnicy z wysoką niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-H) lub niedostateczną naprawą niedopasowania (dMMR).
• Znana alergia na którykolwiek z badanych leków (selineksor, pembrolizumab, triflurydyna i typiracyl) lub na substancję pomocniczą pembrolizumabu.

• Znacząca niewydolność sercowo-naczyniowa, zdefiniowana jako:

  • Frakcja wyrzutowa lewej komory ≤ 40 procent (%)
  • Czynna zastoinowa niewydolność serca (New York Heart Association [NYHA]) Klasa ≥ 3
  • Niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy od włączenia
  • Poważna i potencjalnie zagrażająca życiu arytmia

• Upośledzona funkcja hematopoetyczna (którakolwiek z poniższych skutkowałaby wykluczeniem):

  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) mniejsza niż (<) 1500/milimetr sześcienny (mm^3)
  • Liczba płytek krwi < 100 000/ mm^3
  • Hemoglobina (Hb) < 10 gramów na decylitr (g/dL)
• Znaczące zaburzenia czynności nerek, definiowane jako: klirens kreatyniny (CrCl) obliczony na podstawie wzoru Cockcrofta i Gaulta < 30 mililitrów na minutę (ml/min).
• Zaburzenia funkcji wątroby definiowane jako: bilirubina całkowita powyżej (>) 1,5 × górna granica normy (GGN) i transaminazy asparaginianowej (AST) > 2,5 x GGN, AspAT > 2,5 x GGN; dla ramienia B, chyba że zwiększenie stężenia bilirubiny jest związane z zespołem Gilberta, dla którego stężenie bilirubiny musi wynosić ≤ 4 x GGN.

• Uczestnicy z rozpoznaniem niedoboru odporności lub poddawani ogólnoustrojowej terapii steroidowej (>10 mg/dobę prednizonu lub równoważnej) lub jakiejkolwiek innej formie terapii immunosupresyjnej. Uczestnicy z czynną chorobą autoimmunologiczną wymagającą leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat.

  • Uczestnicy z kontrolowaną cukrzycą typu I i typu II oraz endokrynopatiami, takimi jak niedoczynność tarczycy podczas stabilnej terapii hormonalnej, chorobami skóry (takimi jak bielactwo, łuszczyca lub łysienie) niewymagającymi leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, których nie oczekuje się nawrotu przy braku zewnętrznego wyzwalacz jest dozwolony.

Uwaga: Badacz musi ocenić historię medyczną uczestników, aby potwierdzić, że kwalifikują się oni do otrzymania kombinacji z pembrolizumabem zgodnie z tymi kryteriami.

• Niewystarczający czas od lub brak powrotu do zdrowia po zabiegach lub terapii przeciwnowotworowej, zdefiniowany jako:

  • Brak powrotu do zdrowia po dużym zabiegu chirurgicznym ≤ 21 dni przed podaniem dawki w dniu 1. Dozwolone są drobne zabiegi, takie jak biopsje, prace dentystyczne lub umieszczenie portu lub linii IV do infuzji.
  • Mają trwającą klinicznie istotną toksyczność związaną z terapią przeciwnowotworową Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Stopień > 1. W szczególnych przypadkach uczestnicy, których toksyczność się ustabilizowała lub z toksycznością niehematologiczną stopnia 2., mogą zostać dopuszczeni do udziału w imprezie po udokumentowanej zgodzie ze strony monitora medycznego Sponsora.
  • Przyjął ostatnią dawkę wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej ≤14 dni przed podaniem dawki w dniu 1.
  • Dozwolona jest radioterapia paliatywna > 14 dni przed badaniem.
  • Otrzymywali badane leki w innych badaniach klinicznych w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania badanego leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed 1. dniem cyklu 1 (C1D1).
  • Żywa atenuowana szczepionka przeciwko chorobie zakaźnej (np. szczepionka przeciw grypie w aerozolu do nosa) ≤ 14 dni przed zamierzonym C1D1.
• Uczestniczki, które są w ciąży lub karmią piersią.
• Aktywna, trwająca lub niekontrolowana aktywna infekcja wymagająca pozajelitowego podania antybiotyków, leków przeciwwirusowych, przeciwgrzybiczych w ciągu 1 tygodnia od badania przesiewowego.
• Uczestnicy z chorobą autoimmunologiczną, schorzeniem wymagającym ogólnoustrojowych kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych; lub śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie.
• Wszelkie zaburzenia żołądkowo-jelitowe, które mogą zakłócać wchłanianie selineksoru (np. niedrożność jelit, niezdolność do połykania tabletek, zespół złego wchłaniania, nieustępujące nudności, wymioty, biegunka CTCAE > stopnia 1).
• Zdaniem badacza, uczestnicy, którzy mają masę ciała poniżej swojej idealnej masy ciała i byliby nadmiernie dotknięci zmianami swojej wagi.
• Poważne schorzenia psychiatryczne lub medyczne, które mogłyby zakłócić udział w badaniu lub w opinii badacza spowodowałyby, że udział w badaniu byłby nieracjonalnie niebezpieczny.
• Jednoczesna terapia z zatwierdzonym lub badanym lekiem przeciwnowotworowym, w tym terapiami miejscowymi.