Een studie ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van Selinexor met of zonder pembrolizumab versus standaardzorg bij eerder behandelde gemetastaseerde colorectale kanker met RAS-mutaties

Inclusiecriteria:

• Deelnemers hebben een histologisch bewezen diagnose van inoperabele uitgezaaide colorectale kanker met een bekende rat sarcoom (RAS) mutatie.
• Deelnemers hebben een meetbare ziekte volgens de RECIST 1.1-criteria.
• 2-3 eerdere lijnen van systemische behandeling tegen kanker hebben gekregen (adjuvante of neoadjuvante therapie wordt niet geteld als één lijn van systemische therapie).
• Deelnemers met stabiele eerder behandelde hersenmetastasen zijn toegestaan.
• ECOG-prestatiestatus van 0-2 op het moment van screening.
• Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming
• Levensverwachting van minimaal 3 maanden.
• Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om dubbele anticonceptiemethoden te gebruiken en een negatieve serumzwangerschapstest te hebben bij de screening, en mannelijke deelnemers moeten een effectieve barrièremethode van anticonceptie gebruiken als ze seksueel actief zijn tijdens het onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste dosis selinexor of pembrolizumab of 6 maanden na trifluridine en tipiracil.
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekend in overeenstemming met federale, lokale en institutionele richtlijnen.

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande behandeling met een selectieve remmer van nucleaire export (SINE) verbinding of selinexor.
• Voorafgaande behandeling met immuuncontrolepuntremmers.
• Deelnemers met hoge microsatellietinstabiliteit (MSI-H) of deficiënte mismatch-reparatie (dMMR).
• Bekende allergie voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen (selinexor, pembrolizumab en trifluridine en tipiracil) of de hulpstof van pembrolizumab.

• Aanzienlijke cardiovasculaire stoornissen, gedefinieerd als:

  • Linkerventrikelejectiefractie ≤ 40 procent (%)
  • Actief congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA]) Klasse ≥ 3
  • Onstabiele angina of myocardinfarct binnen 3 maanden na inschrijving
  • Ernstige en mogelijk levensbedreigende aritmie

• Verminderde hematopoëtische functie (elk van de volgende zou leiden tot uitsluiting):

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) minder dan (<) 1500/kubieke millimeter (mm^3)
  • Aantal bloedplaatjes < 100.000/mm^3
  • Hemoglobine (Hb) < 10 gram per deciliter (g/dL)
• Significante nierfunctiestoornis, gedefinieerd als: berekende creatinineklaring (CrCl) van < 30 milliliter per minuut (ml/min) met behulp van de formule van Cockcroft en Gault.
• Verminderde leverfunctie gedefinieerd als: totaal bilirubine hoger dan (>) 1,5 × bovengrens van normaal (ULN) en aspartaattransaminase (AST) > 2,5 x ULN, ASAT > 2,5 x ULN; voor arm B, tenzij bilirubineverhoging verband houdt met het syndroom van Gilbert waarvoor bilirubine ≤ 4 x ULN moet zijn.

• Deelnemers met een diagnose van immunodeficiëntie of die systemische steroïdetherapie krijgen (> 10 mg / dag prednison of equivalent) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie. Deelnemers met actieve auto-immuunziekte die de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig hadden.

  • Deelnemers met gereguleerde diabetes mellitus type I en type II, en endocrinopathieën zoals hypothyreoïdie bij stabiele hormoonvervanging, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) die geen systemische behandeling vereisen, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger zijn toegestaan.

Opmerking: de onderzoeker moet de medische geschiedenis van de deelnemers evalueren om te bevestigen dat ze volgens deze criteria in aanmerking komen voor de combinatie met pembrolizumab.

• Onvoldoende tijd sinds of niet hersteld van procedures of antikankertherapie, gedefinieerd als:

  • Niet hersteld van een grote operatie ≤ 21 dagen vóór dosering op dag 1. Kleine ingrepen, zoals biopsieën, tandheelkundig werk of plaatsing van een poort of IV-lijn voor infusie zijn toegestaan.
  • Aanhoudende klinisch significante antikankertherapiegerelateerde toxiciteiten Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Graad > 1. In specifieke gevallen kunnen deelnemers van wie de toxiciteit is gestabiliseerd of met graad 2 niet-hematologische toxiciteit worden toegelaten na gedocumenteerde goedkeuring door de medische monitor van de sponsor.
  • Had de laatste dosis van eerdere antikankertherapie ≤14 dagen voorafgaand aan de dag 1-dosering.
  • Palliatieve radiotherapie > 14 dagen voorafgaand aan het onderzoek is toegestaan.
  • Onderzoeksgeneesmiddelen ontvangen in andere klinische onderzoeken binnen 28 dagen, of 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel (wat korter is), voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 (C1D1).
  • Levend verzwakt vaccin tegen een besmettelijke ziekte (bijv. griepvaccin met neusspray) ≤ 14 dagen voorafgaand aan de beoogde C1D1.
• Vrouwelijke deelnemers die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Actieve, aanhoudende of ongecontroleerde actieve infectie waarvoor parenterale antibiotica, antivirale middelen, antischimmelmiddelen nodig zijn binnen 1 week na screening.
• Deelnemers met een auto-immuunziekte, een medische aandoening die systemische corticosteroïden of andere immunosuppressieve medicatie vereist; of een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte.
• Eventuele gastro-intestinale disfuncties die de absorptie van selinexor zouden kunnen verstoren (bijv. darmobstructie, onvermogen om tabletten door te slikken, malabsorptiesyndroom, aanhoudende misselijkheid, braken, diarree (CTCAE > graad 1).
• Naar de mening van de onderzoeker, deelnemers die onder hun ideale lichaamsgewicht zijn en onnodige gevolgen zouden ondervinden van veranderingen in hun gewicht.
• Ernstige psychiatrische of medische aandoeningen die deelname aan het onderzoek zouden kunnen belemmeren of naar de mening van de Onderzoeker deelname aan het onderzoek onredelijk gevaarlijk zouden maken.
• Gelijktijdige therapie met goedgekeurde of experimentele therapieën tegen kanker, waaronder lokale therapieën.