En undersøgelse til evaluering af sikkerheden og effektiviteten af ​​Selinexor med eller uden Pembrolizumab versus standardbehandling i tidligere behandlet metastatisk kolorektal cancer med RAS-mutationer

Inklusionskriterier:

• Deltagerne har histologisk dokumenteret diagnose af inoperabel metastatisk kolorektal cancer med en kendt rottesarkom (RAS) mutation.
• Deltagerne har målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1 kriterier.
• Har modtaget 2-3 tidligere linjer med systemisk anticancerbehandling (adjuverende eller neoadjuverende terapi tælles ikke som én linje af systemisk terapi).
• Deltagere med stabile tidligere behandlede hjernemetastaser er tilladt.
• ECOG-ydelsesstatus på 0-2 på screeningstidspunktet.
• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke
• Forventet levetid på mindst 3 måneder.
• Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge dobbelte præventionsmetoder og have en negativ serumgraviditetstest ved screening, og mandlige deltagere skal bruge en effektiv barrierepræventionsmetode, hvis de er seksuelt aktive under hele undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis selinexor eller pembrolizumab eller 6 måneder efter trifluridin og tipiracil.
• Skriftligt informeret samtykke underskrevet i overensstemmelse med føderale, lokale og institutionelle retningslinjer.

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående behandling med en selektiv hæmmer af nuklear eksport (SINE) forbindelse eller selinexor.
• Forudgående behandling med immun checkpoint inhibitorer.
• Deltagere med høj mikrosatellitinstabilitet (MSI-H) eller mangelfuld mismatch reparation (dMMR).
• Kendt allergi over for nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne (selinexor, pembrolizumab og trifluridin og tipiracil) eller hjælpestoffet af pembrolizumab.

• Betydelig kardiovaskulær svækkelse, defineret som:

  • Venstre ventrikel ejektionsfraktion ≤ 40 procent (%)
  • Aktiv kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association [NYHA]) Klasse ≥ 3
  • Ustabil angina eller myokardieinfarkt inden for 3 måneder efter tilmelding
  • Alvorlig og potentielt livstruende arytmi

• Nedsat hæmatopoietisk funktion (enhver af følgende ville resultere i udelukkelse):

  • Absolut neutrofiltal (ANC) mindre end (<) 1500/kubik millimeter (mm^3)
  • Blodpladeantal < 100.000/ mm^3
  • Hæmoglobin (Hb) < 10 gram pr. deciliter (g/dL)
• Signifikant nedsat nyrefunktion, defineret som: beregnet kreatininclearance (CrCl) på < 30 milliliter pr. minut (mL/min) ved hjælp af formlen for Cockcroft og Gault.
• Nedsat leverfunktion defineret som: total bilirubin større end (>) 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) og aspartattransaminase (AST) > 2,5 x ULN, AST > 2,5 x ULN; for arm B, medmindre bilirubinstigning er relateret til Gilberts syndrom, for hvilket bilirubin skal være ≤ 4 x ULN.

• Deltagere med en diagnose af immundefekt eller får systemisk steroidbehandling (>10 mg/dag med prednison eller tilsvarende) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi. Deltagere med aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i løbet af de sidste 2 år.

  • Deltagere med kontrolleret type I- og type II-diabetes mellitus og endokrinopatier såsom hypothyroidisme på stabil hormonudskiftning, hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger er tilladt.

Bemærk: Undersøgeren skal evaluere deltagernes sygehistorie for at bekræfte, at de er berettiget til at modtage kombinationen med pembrolizumab i henhold til disse kriterier.

• Utilstrækkelig tid siden eller ikke restitueret efter procedurer eller anti-cancerterapi, defineret som:

  • Ikke restitueret fra større operation ≤ 21 dage før dag 1 dosering. Mindre procedurer, såsom biopsier, tandarbejde eller placering af en port eller IV-slange til infusion er tilladt.
  • Har igangværende klinisk signifikante anti-cancerterapi-relaterede toksiciteter Fælles terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) Grade > 1. I specifikke tilfælde kan deltagere, hvis toksicitet er stabiliseret eller med grad 2 ikke-hæmatologisk toksicitet, tillades efter dokumenteret godkendelse af sponsorens medicinske monitor.
  • Havde sidste dosis af tidligere anti-cancerbehandling ≤14 dage før dag 1 dosering.
  • Palliativ strålebehandling > 14 dage før undersøgelsen er tilladt.
  • Modtog forsøgslægemidler i andre kliniske forsøg inden for 28 dage eller 5 halveringstider af forsøgslægemidlet (alt efter hvad der er kortest), før cyklus 1 dag 1 (C1D1).
  • Levende svækket vaccine mod en infektionssygdom (f.eks. næsespray-influenzavaccine) ≤ 14 dage før den tilsigtede C1D1.
• Kvindelige deltagere, der er gravide eller ammende.
• Aktiv, igangværende eller ukontrolleret aktiv infektion, der kræver parenterale antibiotika, antivirale midler, antimykotika inden for 1 uge efter screening.
• Deltagere med autoimmun sygdom, en medicinsk tilstand, der kræver systemiske kortikosteroider eller anden immunsuppressiv medicin; eller en historie med interstitiel lungesygdom.
• Eventuelle gastrointestinale dysfunktioner, der kan forstyrre absorptionen af ​​selinexor (f. tarmobstruktion, manglende evne til at sluge tabletter, malabsorptionssyndrom, uafklaret kvalme, opkastning, diarré CTCAE > grad 1).
• Efter investigatorens mening deltagere, som er under deres ideelle kropsvægt og ville blive unødigt påvirket af ændringer i deres vægt.
• Alvorlige psykiatriske eller medicinske tilstande, der kunne forstyrre deltagelse i undersøgelsen eller efter investigatorens mening, ville gøre undersøgelsesinvolvering urimelig farlig.
• Samtidig terapi med godkendt eller afprøvende kræftbehandlingsmiddel inklusive topiske terapier.