Studie k hodnocení bezpečnosti a účinnosti selinexoru s pembrolizumabem nebo bez něj versus standardní péče u dříve léčeného metastatického kolorektálního karcinomu s mutacemi RAS

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci mají histologicky prokázanou diagnózu neresekabilního metastatického kolorektálního karcinomu se známou mutací potkaního sarkomu (RAS).
• Účastníci mají měřitelnou nemoc podle kritérií RECIST 1.1.
• Absolvoval(a) 2–3 předchozí linie systémové protinádorové léčby (adjuvantní nebo neoadjuvantní léčba se nepočítá jako jedna linie systémové léčby).
• Účastníci se stabilními dříve léčenými mozkovými metastázami jsou povoleni.
• Stav výkonu ECOG 0-2 v době screeningu.
• Věk ≥ 18 let v době podpisu informovaného souhlasu
• Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce.
• Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním duálních metod antikoncepce a mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a mužští účastníci musí používat účinnou bariérovou metodu antikoncepce, pokud jsou sexuálně aktivní po celou dobu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce selinexoru. nebo pembrolizumab nebo 6 měsíců po trifluridinu a tipiracilu.
• Písemný informovaný souhlas podepsaný v souladu s federálními, místními a institucionálními směrnicemi.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba sloučeninou selektivního inhibitoru jaderného exportu (SINE) nebo selinexorem.
• Předchozí léčba inhibitory imunitního kontrolního bodu.
• Účastníci s vysokou nestabilitou mikrosatelitů (MSI-H) nebo nedostatečnou opravou nesprávného párování (dMMR).
• Známá alergie na kterýkoli ze studovaných léků (selinexor, pembrolizumab a trifluridin a tipiracil) nebo pomocnou látku pembrolizumabu.

• Významné kardiovaskulární poškození, definované jako:

  • Ejekční frakce levé komory ≤ 40 procent (%)
  • Aktivní městnavé srdeční selhání (New York Heart Association [NYHA]) Třída ≥ 3
  • Nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu do 3 měsíců od zařazení
  • Závažná a potenciálně život ohrožující arytmie

• Porucha hematopoetické funkce (kterýkoli z následujících by vedl k vyloučení):

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) menší než (<) 1500/kubíkový milimetr (mm^3)
  • Počet krevních destiček < 100 000/ mm^3
  • Hemoglobin (Hb) < 10 gramů na decilitr (g/dl)
• Významné poškození ledvin, definované jako: vypočtená clearance kreatininu (CrCl) < 30 mililitrů za minutu (ml/min) podle Cockcroftova a Gaultova vzorce.
• Porucha funkce jater definovaná jako: celkový bilirubin vyšší než (>) 1,5 × horní hranice normy (ULN) a aspartáttransamináza (AST) > 2,5 x ULN, AST > 2,5 x ULN; pro rameno B, pokud zvýšení bilirubinu nesouvisí s Gilbertovým syndromem, pro který musí být bilirubin ≤ 4 x ULN.

• Účastníci s diagnózou imunodeficience nebo dostávají systémovou léčbu steroidy (>10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby. Účastníci s aktivním autoimunitním onemocněním vyžadujícím systémovou léčbu během posledních 2 let.

  • Účastníci s kontrolovaným diabetes mellitus typu I a typu II a endokrinopatiemi, jako je hypotyreóza při stabilní hormonální substituci, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie), které nevyžadují systémovou léčbu, nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat při absenci externího spouště jsou povoleny.

Poznámka: Zkoušející musí vyhodnotit zdravotní anamnézu účastníků, aby potvrdil, že jsou způsobilí k podání kombinace s pembrolizumabem podle těchto kritérií.

• Nedostatečná doba od zotavení z procedur nebo protirakovinné terapie nebo jejich neupravení, definovaná jako:

  • Nezotavilo se po velkém chirurgickém zákroku ≤ 21 dní před podáním v 1. den. Drobné postupy, jako jsou biopsie, zubní práce nebo umístění portu nebo IV linky pro infuzi, jsou povoleny.
  • Probíhají klinicky významné toxicity související s protinádorovou terapií Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE) stupeň > 1. Ve specifických případech mohou být účastníci, jejichž toxicita se stabilizovala nebo s nehematologickou toxicitou stupně 2, povoleni po zdokumentovaném schválení lékařským monitorem sponzora.
  • Měl poslední dávku předchozí protinádorové léčby ≤ 14 dní před podáním v 1. den.
  • Paliativní radioterapie > 14 dní před studií je povolena.
  • Obdržená hodnocená léčiva v jiných klinických studiích do 28 dnů nebo 5 poločasů hodnoceného léčiva (podle toho, co je kratší), před 1. cyklem 1. den (C1D1).
  • Živá atenuovaná vakcína proti infekčnímu onemocnění (např. vakcína proti chřipce ve spreji do nosu) ≤ 14 dní před zamýšleným C1D1.
• Účastnice, které jsou těhotné nebo kojící.
• Aktivní, probíhající nebo nekontrolovaná aktivní infekce vyžadující parenterální antibiotika, antivirotika, antimykotika do 1 týdne od screeningu.
• Účastníci s autoimunitním onemocněním, zdravotním stavem, který vyžaduje systémové kortikosteroidy nebo jiné imunosupresivní léky; nebo intersticiální plicní onemocnění v anamnéze.
• Jakékoli gastrointestinální dysfunkce, které by mohly interferovat s vstřebáváním selinexoru (např. neprůchodnost střev, neschopnost polykat tablety, malabsorpční syndrom, nevyřešená nevolnost, zvracení, průjem CTCAE > stupeň 1).
• Podle názoru výzkumníka účastníci, kteří jsou pod svou ideální tělesnou hmotností a byli by nepřiměřeně ovlivněni změnami jejich hmotnosti.
• Závažné psychiatrické nebo zdravotní stavy, které by mohly narušovat účast ve studii nebo podle názoru zkoušejícího, by způsobily, že by účast ve studii byla nepřiměřeně nebezpečná.
• Souběžná léčba schváleným nebo zkoušeným protinádorovým léčivem včetně topických terapií.