En studie för att utvärdera säkerheten och effekten av Selinexor med eller utan Pembrolizumab kontra standardvård vid tidigare behandlad metastaserad kolorektal cancer med RAS-mutationer

Inklusionskriterier:

• Deltagarna har histologiskt bevisad diagnos av inoperbar metastaserad kolorektal cancer med en känd mutation från råttsarkom (RAS).
• Deltagarna har mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1-kriterier.
• Har fått 2-3 tidigare linjer av systemisk anticancerbehandling (adjuvant eller neoadjuvant terapi räknas inte som en linje av systemisk terapi).
• Deltagare med stabila tidigare behandlade hjärnmetastaser är tillåtna.
• ECOG-prestandastatus på 0-2 vid tidpunkten för screening.
• Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för undertecknande av informerat samtycke
• Förväntad livslängd på minst 3 månader.
• Kvinnliga deltagare i fertil ålder måste gå med på att använda dubbla preventivmedel och ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening, och manliga deltagare måste använda en effektiv barriärmetod för preventivmedel om de är sexuellt aktiva under hela studien och i 4 månader efter den sista dosen av selinexor eller pembrolizumab eller 6 månader efter trifluridin och tipiracil.
• Skriftligt informerat samtycke undertecknat i enlighet med federala, lokala och institutionella riktlinjer.

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med en selektiv hämmare av nukleär export (SINE) förening eller selinexor.
• Tidigare behandling med immunkontrollpunktshämmare.
• Deltagare med hög mikrosatellitinstabilitet (MSI-H) eller bristfällig missmatch reparation (dMMR).
• Känd allergi mot något av studieläkemedlen (selinexor, pembrolizumab och trifluridin och tipiracil) eller hjälpämnet av pembrolizumab.

• Signifikant kardiovaskulär funktionsnedsättning, definierad som:

  • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion ≤ 40 procent (%)
  • Aktiv hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA]) Klass ≥ 3
  • Instabil angina eller hjärtinfarkt inom 3 månader efter inskrivning
  • Allvarlig och potentiellt livshotande arytmi

• Nedsatt hematopoetisk funktion (något av följande skulle leda till uteslutning):

  • Absolut neutrofilantal (ANC) mindre än (<) 1500/kubikmillimeter (mm^3)
  • Trombocytantal < 100 000/ mm^3
  • Hemoglobin (Hb) < 10 gram per deciliter (g/dL)
• Signifikant nedsatt njurfunktion, definierad som: beräknat kreatininclearance (CrCl) på < 30 milliliter per minut (ml/min) med hjälp av formeln Cockcroft och Gault.
• Nedsatt leverfunktion definieras som: totalt bilirubin större än (>) 1,5 × övre normalgräns (ULN) och aspartattransaminas (ASAT) > 2,5 x ULN, ASAT > 2,5 x ULN; för arm B, såvida inte bilirubinhöjningen är relaterad till Gilberts syndrom, för vilket bilirubin måste vara ≤ 4 x ULN.

• Deltagare med diagnosen immunbrist eller får systemisk steroidbehandling (>10 mg/dag prednison eller motsvarande) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi. Deltagare med aktiv autoimmun sjukdom som har behövt systemisk behandling under de senaste 2 åren.

  • Deltagare med kontrollerad typ I- och typ II-diabetes mellitus och endokrinopatier såsom hypotyreos vid stabil hormonersättning, hudsjukdomar (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci) som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en yttre utlösare är tillåtna.

Obs: Utredaren måste utvärdera deltagarnas medicinska historia för att bekräfta att de är berättigade att få kombinationen med pembrolizumab enligt dessa kriterier.

• Otillräcklig tid sedan eller inte återhämtat sig från procedurer eller anti-cancerterapi, definierat som:

  • Inte återhämtat sig från större operation ≤ 21 dagar före dag 1 dosering. Mindre ingrepp, såsom biopsier, tandvård eller placering av en port eller IV-ledning för infusion är tillåtna.
  • Har pågående kliniskt signifikanta anti-cancerterapirelaterade toxiciteter Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grade > 1. I specifika fall kan deltagare vars toxicitet har stabiliserats eller med grad 2 icke-hematologisk toxicitet tillåtas efter dokumenterat godkännande av sponsorns medicinska monitor.
  • Hade sista dosen av tidigare anti-cancerbehandling ≤14 dagar före dag 1 dosering.
  • Palliativ strålbehandling > 14 dagar före studien är tillåten.
  • Fick prövningsläkemedel i andra kliniska prövningar inom 28 dagar, eller 5 halveringstider av prövningsläkemedlet (beroende på vilket som är kortast), före cykel 1 dag 1 (C1D1).
  • Levande försvagat vaccin mot en infektionssjukdom (t.ex. nässprayinfluensavaccin) ≤ 14 dagar före den avsedda C1D1.
• Kvinnliga deltagare som är gravida eller ammar.
• Aktiv, pågående eller okontrollerad aktiv infektion som kräver parenterala antibiotika, antivirala medel, svampdödande medel inom 1 vecka efter screening.
• Deltagare med autoimmun sjukdom, ett medicinskt tillstånd som kräver systemiska kortikosteroider eller annan immunsuppressiv medicin; eller en historia av interstitiell lungsjukdom.
• Eventuella gastrointestinala dysfunktioner som kan störa absorptionen av selinexor (t. tarmobstruktion, oförmåga att svälja tabletter, malabsorptionssyndrom, olöst illamående, kräkningar, diarré CTCAE > grad 1).
• Enligt utredarens åsikt deltagare som är under sin ideala kroppsvikt och som skulle påverkas onödigt mycket av förändringar i sin vikt.
• Allvarliga psykiatriska eller medicinska tillstånd som skulle kunna störa deltagandet i studien eller enligt utredarens åsikt skulle göra studieinblandning orimligt riskabel.
• Samtidig terapi med godkänd eller prövningsläkemedel mot cancer inklusive topikala terapier.