一项评估 Selinexor 联合或不联合 Pembrolizumab 与护理标准治疗伴有 RAS 突变的转移性结直肠癌的安全性和有效性的研究

纳入标准：

• 参与者已通过组织学证实诊断为具有已知大鼠肉瘤 (RAS) 突变的不可切除的转移性结直肠癌。
• 根据 RECIST 1.1 标准，参与者患有可测量的疾病。
• 既往接受过2-3线全身抗癌治疗（辅助或新辅助治疗不计入1线全身治疗）。
• 允许具有稳定的先前治疗过的脑转移的参与者。
• 筛选时 ECOG 体能状态为 0-2。
• 签署知情同意书时年龄≥18岁
• 预期寿命至少3个月。
• 有生育能力的女性参与者必须同意使用双重避孕方法，并且在筛选时血清妊娠试验呈阴性，男性参与者如果在整个研究期间和最后一剂 selinexor 后 4 个月内性活跃，则必须使用有效的屏障避孕方法或 pembrolizumab 或曲氟尿苷和 tipiracil 后 6 个月。
• 根据联邦、地方和机构指南签署的书面知情同意书。

排除标准：

• 先前使用选择性核输出抑制剂 (SINE) 化合物或 selinexor 进行过治疗。
• 先前使用免疫检查点抑制剂治疗。
• 微卫星不稳定性高 (MSI-H) 或错配修复缺陷 (dMMR) 的参与者。
• 已知对任何研究药物（selinexor、pembrolizumab、trifluridine 和 tipiracil）或 pembrolizumab 的赋形剂过敏。

• 显着的心血管损伤，定义为：

  • 左心室射血分数≤ 40% (%)
  • 活动性充血性心力衰竭（纽约心脏协会 [NYHA]）≥ 3 级
  • 入组后 3 个月内发生不稳定型心绞痛或心肌梗塞
  • 严重且可能危及生命的心律失常

• 造血功能受损（以下任何一项都会导致排除）：

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) 小于 (<) 1500/立方毫米 (mm^3)
  • 血小板计数 < 100,000/ mm^3
  • 血红蛋白 (Hb) < 10 克每分升 (g/dL)
• 显着肾功能损害定义为：使用 Cockcroft 和 Gault 的公式计算的肌酐清除率 (CrCl) < 30 毫升/分钟 (mL/min)。
• 肝功能受损定义为：总胆红素大于 (>) 1.5 × 正常上限 (ULN) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) > 2.5 x ULN，AST > 2.5 x ULN；对于 B 组，除非胆红素升高与吉尔伯特综合症相关，胆红素必须≤ 4 x ULN。

• 诊断为免疫缺陷或正在接受全身性类固醇治疗（>10 毫克/天泼尼松或等效药物）或任何其他形式的免疫抑制治疗的参与者。 在过去 2 年内患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病的参与者。

  • 患有 I 型和 II 型糖尿病并患有内分泌疾病（例如稳定激素替代治疗后的甲状腺机能减退症）、不需要全身治疗的皮肤病（例如白斑、牛皮癣或脱发）或在没有外部外部因素的情况下预计不会复发的情况的参与者触发是允许的。

注意：研究者需要评估参与者的病史，以确认他们有资格根据这些标准接受与 pembrolizumab 的组合。

• 自手术或抗癌治疗后恢复或未恢复的时间不足，定义为：

  • 在第 1 天给药前 ≤ 21 天未从大手术中恢复。 允许进行小手术，例如活检、牙科手术或放置用于输液的输液端口或静脉输液管。
  • 具有持续的临床显着抗癌治疗相关毒性不良事件通用术语标准 (CTCAE) 等级 > 1。 在特定情况下，毒性已稳定或具有 2 级非血液学毒性的参与者可以在申办方医疗监督员的书面批准后被允许参加。
  • 在第 1 天给药前 ≤ 14 天接受过最后一剂既往抗癌治疗。
  • 允许在研究前 > 14 天进行姑息性放疗。
  • 在第 1 周期第 1 天 (C1D1) 之前的 28 天内或研究药物的 5 个半衰期（以较短者为准）内接受其他临床试验中的研究药物。
  • 在预期的 C1D1 之前 ≤ 14 天接种针对传染病的减毒活疫苗（例如鼻喷流感疫苗）。
• 怀孕或哺乳期的女性参与者。
• 筛选后 1 周内需要注射抗生素、抗病毒药、抗真菌药的活动性、持续性或不受控制的活动性感染。
• 患有自身免疫性疾病的参与者，这种疾病需要全身性皮质类固醇或其他免疫抑制药物；或间质性肺病史。
• 任何可能干扰 selinexor 吸收的胃肠道功能障碍（例如 肠梗阻、无法吞咽药片、吸收不良综合征、未解决的恶心、呕吐、腹泻 CTCAE > 1 级）。
• 研究者认为，体重低于理想体重的参与者会受到体重变化的不当影响。
• 可能干扰参与研究或研究者认为严重的精神或医疗状况会使参与研究变得不合理地危险。
• 与批准的或研究中的抗癌疗法（包括局部疗法）同时进行治疗。