Un estudio para evaluar la seguridad y la eficacia de selinexor con o sin pembrolizumab frente al tratamiento estándar en el cáncer colorrectal metastásico previamente tratado con mutaciones en RAS

Criterios de inclusión:

• Los participantes tienen un diagnóstico histológicamente probado de cáncer colorrectal metastásico irresecable con una mutación conocida de sarcoma de rata (RAS).
• Los participantes tienen una enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1.
• Haber recibido 2-3 líneas previas de tratamiento anticanceroso sistémico (la terapia adyuvante o neoadyuvante no se cuenta como una línea de terapia sistémica).
• Se permiten participantes con metástasis cerebrales estables tratadas previamente.
• Estado funcional ECOG de 0-2 en el momento de la selección.
• Edad ≥ 18 años al momento de firmar el consentimiento informado
• Esperanza de vida de al menos 3 meses.
• Las participantes femeninas en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos duales y tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección, y los participantes masculinos deben usar un método anticonceptivo de barrera efectivo si son sexualmente activos durante todo el estudio y durante 4 meses después de la última dosis de selinexor. o pembrolizumab o 6 meses después de trifluridina y tipiracilo.
• Consentimiento informado por escrito firmado de acuerdo con las pautas federales, locales e institucionales.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con un compuesto inhibidor selectivo de la exportación nuclear (SINE) o selinexor.
• Tratamiento previo con inhibidores de puntos de control inmunitarios.
• Participantes con inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) o reparación deficiente de desajustes (dMMR).
• Alergia conocida a cualquiera de los fármacos del estudio (selinexor, pembrolizumab y trifluridina y tipiracil) o al excipiente de pembrolizumab.

• Deterioro cardiovascular significativo, definido como:

  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 40 por ciento (%)
  • Insuficiencia cardiaca congestiva activa (New York Heart Association [NYHA]) Clase ≥ 3
  • Angina inestable o infarto de miocardio dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción
  • Arritmia grave y potencialmente mortal

• Deterioro de la función hematopoyética (cualquiera de los siguientes daría lugar a la exclusión):

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) inferior a (<) 1500/milímetro cúbico (mm^3)
  • Recuento de plaquetas < 100.000/ mm^3
  • Hemoglobina (Hb) < 10 gramos por decilitro (g/dL)
• Insuficiencia renal significativa, definida como: aclaramiento de creatinina (CrCl) calculado de < 30 mililitros por minuto (mL/min) utilizando la fórmula de Cockcroft y Gault.
• Función hepática alterada definida como: bilirrubina total superior a (>) 1,5 × límite superior normal (ULN) y aspartato transaminasa (AST) > 2,5 x ULN, AST > 2,5 x ULN; para el brazo B, a menos que la elevación de la bilirrubina esté relacionada con el síndrome de Gilbert, para el cual la bilirrubina debe ser ≤ 4 x LSN.

• Participantes con un diagnóstico de inmunodeficiencia o que estén recibiendo terapia con esteroides sistémicos (>10 mg/día de prednisona o equivalente) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora. Participantes con enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento sistémico durante los últimos 2 años.

  • Participantes con diabetes mellitus tipo I y tipo II controlada y endocrinopatías como hipotiroidismo con reemplazo hormonal estable, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieren tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un tratamiento externo. se permite el disparador.

Nota: El investigador debe evaluar el historial médico de los participantes para confirmar que son elegibles para recibir la combinación con pembrolizumab según estos criterios.

• Tiempo insuficiente desde o no recuperado de procedimientos o terapia anticancerígena, definido como:

  • No recuperado de una cirugía mayor ≤ 21 días antes de la dosificación del Día 1. Se permiten procedimientos menores, como biopsias, trabajos dentales o la colocación de un puerto o línea IV para infusión.
  • Tener toxicidades en curso clínicamente significativas relacionadas con la terapia contra el cáncer Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) Grado> 1. En casos específicos, los participantes cuya toxicidad se ha estabilizado o con toxicidades no hematológicas de Grado 2 pueden ser admitidos luego de la aprobación documentada del Monitor Médico del Patrocinador.
  • Tuvo la última dosis de terapia anticancerosa anterior ≤14 días antes de la dosificación del Día 1.
  • Se permite radioterapia paliativa > 14 días antes del estudio.
  • Recibió medicamentos en investigación en otros ensayos clínicos dentro de los 28 días, o 5 vidas medias del medicamento en investigación (lo que sea más corto), antes del Día 1 del Ciclo 1 (C1D1).
  • Vacuna viva atenuada contra una enfermedad infecciosa (p. ej., vacuna contra la influenza en aerosol nasal) ≤ 14 días antes de la C1D1 prevista.
• Mujeres participantes embarazadas o lactantes.
• Infección activa, en curso o activa no controlada que requiere antibióticos parenterales, antivirales, antifúngicos dentro de 1 semana antes de la selección.
• Participantes con enfermedades autoinmunes, una condición médica que requiere corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores; o antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial.
• Cualquier disfunción gastrointestinal que pueda interferir con la absorción de selinexor (p. obstrucción intestinal, incapacidad para tragar comprimidos, síndrome de malabsorción, náuseas no resueltas, vómitos, diarrea CTCAE > grado 1).
• En opinión del investigador, los participantes que están por debajo de su peso corporal ideal y se verían indebidamente afectados por los cambios en su peso.
• Condiciones médicas o psiquiátricas graves que podrían interferir con la participación en el estudio o, en opinión del investigador, harían que la participación en el estudio fuera irrazonablemente peligrosa.
• Terapia concurrente con terapias contra el cáncer aprobadas o en investigación, incluidas las terapias tópicas.