En studie for å evaluere sikkerheten og effekten av Selinexor med eller uten Pembrolizumab versus standardbehandling ved tidligere behandlet metastatisk tykktarmskreft med RAS-mutasjoner

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne har histologisk påvist diagnose av uopererbar metastatisk tykktarmskreft med en kjent rottesarkom (RAS) mutasjon.
• Deltakerne har målbar sykdom i henhold til RECIST 1.1 kriterier.
• Har mottatt 2-3 tidligere linjer med systemisk kreftbehandling (adjuvant eller neoadjuvant terapi regnes ikke som én linje med systemisk terapi).
• Deltakere med stabile tidligere behandlede hjernemetastaser tillates.
• ECOG-ytelsesstatus på 0-2 på tidspunktet for screening.
• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for undertegning av informert samtykke
• Forventet levetid på minst 3 måneder.
• Kvinnelige deltakere i fertil alder må godta å bruke doble prevensjonsmetoder og ha en negativ serumgraviditetstest ved screening, og mannlige deltakere må bruke en effektiv barriereprevensjonsmetode hvis de er seksuelt aktive gjennom hele studien og i 4 måneder etter siste dose selinexor eller pembrolizumab eller 6 måneder etter trifluridin og tipiracil.
• Skriftlig informert samtykke signert i samsvar med føderale, lokale og institusjonelle retningslinjer.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med en selektiv inhibitor av kjernefysisk eksport (SINE)-forbindelse eller selinexor.
• Tidligere behandling med immunkontrollpunkthemmere.
• Deltakere med høy mikrosatellitt-ustabilitet (MSI-H) eller mangelfull mismatch-reparasjon (dMMR).
• Kjent allergi mot noen av studiemedikamentene (selinexor, pembrolizumab og trifluridin og tipiracil) eller hjelpestoffet til pembrolizumab.

• Betydelig kardiovaskulær svekkelse, definert som:

  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≤ 40 prosent (%)
  • Aktiv kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA]) Klasse ≥ 3
  • Ustabil angina eller hjerteinfarkt innen 3 måneder etter påmelding
  • Alvorlig og potensielt livstruende arytmi

• Nedsatt hematopoetisk funksjon (noen av følgende vil føre til ekskludering):

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) mindre enn (<) 1500/kubikkmillimeter (mm^3)
  • Blodplateantall < 100 000/ mm^3
  • Hemoglobin (Hb) < 10 gram per desiliter (g/dL)
• Signifikant nedsatt nyrefunksjon, definert som: beregnet kreatininclearance (CrCl) på < 30 milliliter per minutt (ml/min) ved bruk av formelen til Cockcroft og Gault.
• Nedsatt leverfunksjon definert som: total bilirubin større enn (>) 1,5 × øvre normalgrense (ULN) og aspartattransaminase (AST) > 2,5 x ULN, AST > 2,5 x ULN; for arm B, med mindre bilirubinøkning er relatert til Gilberts syndrom, for hvilket bilirubin må være ≤ 4 x ULN.

• Deltakere med diagnosen immunsvikt eller får systemisk steroidbehandling (>10 mg/dag med prednison eller tilsvarende) eller annen form for immunsuppressiv terapi. Deltakere med aktiv autoimmun sykdom som har trengt systemisk behandling i løpet av de siste 2 årene.

  • Deltakere med kontrollert type I og type II diabetes mellitus, og endokrinopatier som hypotyreose ved stabil hormonerstatning, hudsykdommer (som vitiligo, psoriasis eller alopecia) som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger er tillatt.

Merk: Etterforskeren må evaluere deltakernes medisinske historie for å bekrefte at de er kvalifisert til å motta kombinasjonen med pembrolizumab i henhold til disse kriteriene.

• Utilstrekkelig tid siden eller ikke gjenopprettet etter prosedyrer eller anti-kreftbehandling, definert som:

  • Ikke restituert etter større operasjon ≤ 21 dager før dag 1 dosering. Mindre prosedyrer, som biopsier, tannbehandling eller plassering av en port eller IV-linje for infusjon er tillatt.
  • Har pågående klinisk signifikante anti-kreftterapirelaterte toksisiteter. Vanlige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) Grad > 1. I spesifikke tilfeller kan deltakere hvis toksisitet har stabilisert seg eller med grad 2 ikke-hematologisk toksisitet tillates etter dokumentert godkjenning av sponsorens medisinske monitor.
  • Hadde siste dose av tidligere anti-kreftbehandling ≤14 dager før dag 1 dosering.
  • Palliativ strålebehandling > 14 dager før studien er tillatt.
  • Mottok undersøkelsesmedisiner i andre kliniske studier innen 28 dager, eller 5 halveringstider av undersøkelseslegemidlet (det som er kortest), før syklus 1 dag 1 (C1D1).
  • Levende svekket vaksine mot en infeksjonssykdom (f.eks. nesespray influensavaksine) ≤ 14 dager før tiltenkt C1D1.
• Kvinnelige deltakere som er gravide eller ammende.
• Aktiv, pågående eller ukontrollert aktiv infeksjon som krever parenterale antibiotika, antivirale midler, soppdrepende midler innen 1 uke etter screening.
• Deltakere med autoimmun sykdom, en medisinsk tilstand som krever systemiske kortikosteroider eller andre immundempende medisiner; eller en historie med interstitiell lungesykdom.
• Eventuelle gastrointestinale dysfunksjoner som kan forstyrre absorpsjonen av selinexor (f. tarmobstruksjon, manglende evne til å svelge tabletter, malabsorpsjonssyndrom, uløst kvalme, oppkast, diaré CTCAE > grad 1).
• Etter etterforskeren mener deltakere som er under sin ideelle kroppsvekt og vil bli urimelig påvirket av endringer i vekten.
• Alvorlige psykiatriske eller medisinske tilstander som kan forstyrre deltakelse i studien eller etter etterforskerens mening vil gjøre studieinvolvering urimelig farlig.
• Samtidig terapi med godkjent eller undersøkende kreftbehandling, inkludert aktuelle terapier.