Um estudo para avaliar a segurança e eficácia de Selinexor com ou sem pembrolizumabe versus padrão de tratamento em câncer colorretal metastático previamente tratado com mutações RAS

Critério de inclusão:

• Os participantes têm diagnóstico comprovado histologicamente de câncer colorretal metastático irressecável com uma mutação conhecida de sarcoma de rato (RAS).
• Os participantes têm doença mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1.
• Recebeu 2-3 linhas anteriores de tratamento anticâncer sistêmico (terapia adjuvante ou neoadjuvante não é contada como uma linha de terapia sistêmica).
• Participantes com metástases cerebrais estáveis ​​previamente tratadas são permitidos.
• Status de desempenho ECOG de 0-2 no momento da triagem.
• Idade ≥ 18 anos no momento da assinatura do consentimento informado
• Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
• As participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos duplos de contracepção e ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem, e os participantes do sexo masculino devem usar um método de contracepção de barreira eficaz se forem sexualmente ativos durante o estudo e por 4 meses após a última dose de selinexor ou pembrolizumabe ou 6 meses após trifluridina e tipiracil.
• Consentimento informado por escrito assinado de acordo com as diretrizes federais, locais e institucionais.

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com um composto inibidor seletivo de exportação nuclear (SINE) ou selinexor.
• Tratamento prévio com inibidores do checkpoint imunológico.
• Participantes com alta instabilidade de microssatélites (MSI-H) ou reparo de incompatibilidade deficiente (dMMR).
• Alergia conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo (selinexor, pembrolizumabe e trifluridina e tipiracil) ou ao excipiente de pembrolizumabe.

• Comprometimento cardiovascular significativo, definido como:

  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≤ 40 por cento (%)
  • Insuficiência cardíaca congestiva ativa (New York Heart Association [NYHA]) Classe ≥ 3
  • Angina instável ou infarto do miocárdio dentro de 3 meses após a inscrição
  • Arritmia grave e potencialmente fatal

• Função hematopoiética prejudicada (qualquer um dos seguintes resultaria em exclusão):

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) inferior a (<) 1500/milímetro cúbico (mm^3)
  • Contagem de plaquetas < 100.000/mm^3
  • Hemoglobina (Hb) < 10 gramas por decilitro (g/dL)
• Insuficiência renal significativa, definida como: depuração de creatinina (CrCl) calculada < 30 mililitros por minuto (mL/min) usando a fórmula de Cockcroft e Gault.
• Função hepática prejudicada definida como: bilirrubina total maior que (>) 1,5 × limite superior do normal (LSN) e aspartato transaminase (AST) > 2,5 x LSN, AST > 2,5 x LSN; para o Braço B, a menos que a elevação da bilirrubina esteja relacionada à Síndrome de Gilbert, para a qual a bilirrubina deve ser ≤ 4 x LSN.

• Participantes com diagnóstico de imunodeficiência ou em uso de corticoterapia sistêmica (>10 mg/dia de prednisona ou equivalente) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora. Participantes com doença autoimune ativa que requerem tratamento sistêmico nos últimos 2 anos.

  • Participantes com diabetes melito tipo I e tipo II controlados e endocrinopatias, como hipotireoidismo em reposição hormonal estável, distúrbios de pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um exame externo gatilho são permitidos.

Observação: O investigador precisa avaliar o histórico médico dos participantes para confirmar se eles são elegíveis para receber a combinação com pembrolizumabe de acordo com esses critérios.

• Tempo insuficiente desde ou não recuperado de procedimentos ou terapia anti-câncer, definido como:

  • Não recuperado de cirurgia de grande porte ≤ 21 dias antes da dosagem do Dia 1. São permitidos procedimentos menores, como biópsias, trabalho odontológico ou colocação de uma porta ou linha IV para infusão.
  • Têm toxicidades clinicamente significativas relacionadas à terapia anti-câncer em andamento Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) Grau > 1. Em casos específicos, os participantes cuja toxicidade se estabilizou ou com toxicidades não hematológicas de Grau 2 podem ser permitidos após aprovação documentada pelo Monitor Médico do Patrocinador.
  • Teve a última dose de terapia anti-câncer anterior ≤14 dias antes da dosagem do Dia 1.
  • Radioterapia paliativa > 14 dias antes do estudo é permitida.
  • Recebeu drogas experimentais em outros ensaios clínicos dentro de 28 dias, ou 5 meias-vidas da droga experimental (o que for mais curto), antes do Ciclo 1 Dia 1 (C1D1).
  • Vacina viva atenuada contra uma doença infecciosa (por exemplo, vacina contra influenza por spray nasal) ≤ 14 dias antes do C1D1 pretendido.
• Participantes do sexo feminino grávidas ou lactantes.
• Infecção ativa ativa, contínua ou descontrolada que requer antibióticos parenterais, antivirais, antifúngicos dentro de 1 semana após a triagem.
• Participantes com doença autoimune, uma condição médica que requer corticosteroides sistêmicos ou outra medicação imunossupressora; ou história de doença pulmonar intersticial.
• Quaisquer disfunções gastrointestinais que possam interferir com a absorção de selinexor (p. obstrução intestinal, incapacidade de engolir comprimidos, síndrome de má absorção, náuseas não resolvidas, vómitos, diarreia CTCAE > grau 1).
• Na opinião do investigador, os participantes que estão abaixo de seu peso corporal ideal seriam indevidamente afetados por mudanças em seu peso.
• Condições psiquiátricas ou médicas graves que possam interferir na participação no estudo ou na opinião do investigador tornariam o envolvimento no estudo excessivamente perigoso.
• Terapia concomitante com terapêutica anticancerígena aprovada ou em investigação, incluindo terapias tópicas.