R / Rおよび以前に未治療のMCLのAvo

包含基準:

• 参加者は、研究に参加する資格を得るために、スクリーニング検査で次の基準を満たす必要があります。

• 参加者は、組織学的に決定されたマントル細胞リンパ腫を有し、参加機関で病理学的レビューを受けている必要があります。

  • -抗CD20モノクローナル抗体治療（パートA）を含む少なくとも1行の治療後の再発または一次難治性または; -コルチコステロイドまたは放射線療法以外の以前の抗リンパ腫療法はありませんでした（パートBおよびC）。
  • パートAの参加者は、以前の治療後に再発または難治性であり、以前に自家または同種幹細胞移植を受けた可能性があり、キメラ抗原受容体T細胞（CAR T細胞）で治療された可能性があります。

• 事前の抗リンパ腫治療を受けていないパート B および C の参加者は、次の基準のいずれかによって定義される治療を必要とする必要があります。

  • 症候性リンパ節腫脹または脾腫
  • 節外性疾患による局所症状
  • -骨髄の関与による血球減少症を含む、疾患の関与による臓器機能障害（WBC <1.5x109 / L;絶対好中球数[ANC] <1.0x109 / L、Hgb <10g / dL;血小板<100x109 / L）
  • 全身性B症状（発熱、びしょぬれの寝汗、または過去6か月間に体重の10％以上の意図しない体重減少）または機能的に重大な疲労の存在
• 事前の抗リンパ腫療法を受けていないパート B の参加者は、担当医師による自家幹細胞移植に不適格であるとみなされるべきであり、および/または TP53 変異が次世代シーケンシングによって、検証済みの閾値を超えるバリアント (変異) 対立遺伝子画分で検出されている必要があります。免疫組織化学で新しいバリアントまたは高い TP53 発現を呼び出す (> 50% 陽性リンパ腫細胞)
• -以前の抗リンパ腫療法のないパートCの参加者は、治療医による自家幹細胞移植の資格があるとみなされるべきであり、次世代シーケンシングによって検出されたTP53変異（TP53野生型）の証拠がなく、TP53の高発現の証拠がない免疫組織化学
• パート B および C の参加者は、独自のクローン免疫グロブリン DNA 配列の ClonoSEQ®ID 分子マーカー同定のために Adaptive Biotechnologies に提出するために、元の診断用生検および末梢血からのアーカイブされたホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) 腫瘍組織標本を持っている必要があります。 . 末梢血から同定された分子マーカーを有するパート B および C の参加者のみが、微小残存病変 (MRD) による治療中断の対象となります。
• 末梢血から ClonoSEQ によって識別された分子マーカーを持たないパート B および C の参加者は、MRD 不確定であると見なされ、末梢血 MRD による治療の中断には適格ではありません。 これらの参加者は、他のすべての適格基準が満たされていると仮定して研究に登録できますが、7 サイクルの AVO 併用療法を受け、続いて 17 サイクルの acalabrutinib とベネトクラクス療法 (合計 24 サイクルの AV) と 2 年間のオビヌツズマブ維持療法を受けます。合計31サイクルの治療。
• -CT、PET / CT、またはMRIによる少なくとも1つの次元で1.5 cm以上のリンパ節または腫瘍塊を伴う測定可能な疾患。 -測定可能な疾患のない患者は、リンパ腫に関連する骨髄病変および血球減少症がある場合に適格です（ヘモグロビン<10 g / dL、絶対好中球数<1.0 x 109 / L、または血小板<100 x 109 / L）または症候性脾腫> 15cm頭尾直径で。
• 年齢は18歳以上。
• -ECOGパフォーマンスステータス≤2（カルノフスキー≥60％）

• 参加者は、以下に定義されているように、適切な臓器および骨髄機能を備えている必要があります。

  • -絶対好中球数≥750細胞/ mm3（0.75 x109 / L）、リンパ腫による骨髄の関与による場合を除き、ANCは≥500細胞/ mm3（0.5x109 / L）でなければなりません
  • 輸血サポートなしの血小板数は、75,000 細胞/mm3 (75 x109/L) 以上でなければなりません。
  • 輸血サポートなしのヘモグロビンは、リンパ腫による骨髄の関与がない限り、8.0 g/dL (80 g/L) 以上でなければなりません。その場合、ヘモグロビンは 7.0 g/dL (70 g/L) 以上でなければなりません。
  • -クレアチニンクリアランスのための24時間尿収集を使用したクレアチニンクリアランス（CrCl）≥50 ml / minまたは計算されたCrClまたは計算された糸球体濾過率（GFR）≥50 ml / min / 1.73 CKD-EPI式を使用したm2
  • 総ビリルビンが正常上限の 2 倍以下。ただし、肝臓の疾患の関与、溶血、またはギルバート病の既往歴がある場合を除きます。この場合、直接ビリルビンは正常上限の 3 倍以下でなければなりません。
  • -ASTおよびALTが正常上限の2.5倍以下、リンパ腫による肝臓への関与が記録されていない限り、その場合、ASTおよびALTは正常上限の5倍以下でなければなりません
  • PT/INR≦正常上限の2倍、PTT≦正常上限の2倍
• -治療前の骨髄（または介入療法なしの最近のアーカイブ）および治療中の骨髄および末梢血サンプルを提供する意欲
• 発育中のヒト胎児に対する治験薬の影響は不明です。 -出産の可能性のある女性は、治療期間中および acalabrutinib の最終投与後少なくとも 2 日間、禁欲を続けるか、非常に効果的な避妊法（失敗率が年間 1% 未満になる避妊手段として定義）を使用することに同意する必要があります。 、ベネトクラクスの最終投与から90日後、またはオビヌツズマブの最終投与から18か月後のいずれか長い方。 出産の可能性のある女性の性的パートナーを持つ男性は、禁欲を続けるか、コンドームと追加の避妊法を含む避妊手段を使用することに同意する必要があります。これらの避妊法を併用すると、治療期間中および治療後少なくとも 90 日間、年間 1% 未満の失敗率になります。ベネトクラクスの最終投与後またはオビヌツズマブの最終投与から6か月後のいずれか長い方。 男性は、同じ期間に精子提供を控えるべきです。 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。

除外基準:

• スクリーニング時に次の条件のいずれかを示す参加者は、研究への参加資格がありません。
• -BTK阻害剤またはBCL2阻害剤のいずれかを受けた後に進行または再発した参加者。
• -他の治験薬を受け取っているか、4週間以内に治験薬を受け取った参加者（または3半減期のいずれか長い方） 治療開始。

• -同時全身免疫抑制療法（例：治験薬の初回投与から28日以内のシクロスポリンA、タクロリムスなど、または初回投与から7日以内のプレドニゾン相当コルチコステロイドの20 mg /日以上の慢性投与）

  -- 注: リンパ腫の症状緩和のためのグルココルチコイドは許可されていますが、プロトコル療法の開始時に中止する必要があります。

• -オビヌツズマブ、ベネトクラクス、またはアカラブルチニブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因する重度のアレルギー反応の病歴。 他のCD20モノクローナル抗体に対する反応のある患者（例： リツキシマブ、オフアツムマブ) は、グレード 2 以上の注入反応がなく、最終的に外来での治療に耐えることができた場合、除外されません。

• -他の悪性腫瘍の病歴がある参加者:

  • 治癒目的で治療され、既知の活動性疾患が存在せず、主治医によって再発のリスクが低いと感じられた悪性腫瘍。 治癒目的で治療される疾患に対する現在の補助ホルモン療法は許容されます。
  • -適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子病の証拠がない。
  • -適切に治療された上皮内癌で、疾患の証拠がない。
  • 積極的な監視下にある低リスクの前立腺がん
  • その他の例外は、研究委員長との協議後に行うことができます
• -既知の軟髄膜または脳転移のある参加者。 治療中の治験責任医師による臨床的疑いがない限り、CNS の関与を除外するための画像検査または脊髄液分析は必要ありません。
• -治験薬の開始から4週間以内に大手術または重大な外傷を受けた参加者、大手術の副作用から十分に回復していない参加者（全身麻酔が必要と定義）、または大手術が必要な可能性のある参加者研究の過程。
• -研究への参加から28日以内に弱毒化生ワクチンを接種した、または研究期間中のいつでも生ウイルスワクチンが必要。
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）または活動性C型肝炎ウイルス（HCV）またはB型肝炎ウイルス（HBV）感染の患者。 HIV陽性の参加者は、抗レトロウイルス療法の特定の成分とベネトクラクスとの間の薬物動態学的相互作用の可能性があるため、不適格です。 B型肝炎コア抗体またはB型肝炎表面抗原が陽性の患者は、登録前にポリメラーゼ連鎖反応（PCR）の結果が陰性である必要があります。 PCR陽性の方は対象外となります。 B型肝炎表面抗原および/またはB型肝炎コア抗体のいずれかが陽性であるが、HBV DNAが陰性の患者が管理されます。 HCV抗体が陽性の患者は、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）によってHCVが陰性である必要があり、研究への参加資格があります。
• -スクリーニング時に静脈内抗菌薬を必要とする進行中または最近の感染。 予防的抗生物質を継続的に使用している患者は、アクティブな感染の証拠がなく、抗生物質が禁止されている薬物のリストに含まれていない限り、適格です。
• -制御されていない併発疾患または精神疾患/社会的状況 研究要件の遵守を制限する、被験者の安全を損なう、または研究結果を過度のリスクにさらす.
• 授乳中または妊娠中の女性は、ベネトクラクスが動物モデルで着床、同腹子のサイズ、生きている胎児、および胎児の体重を減少させることが示されているため、この研究から除外されています。 ベネトクラクスによる母親の治療に続いて授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がベネトクラクスで治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。 これらの潜在的なリスクは、この研究で使用される他の薬剤にも当てはまる可能性があります。
• 既知の出血性疾患（例： フォン・ヴィレブランド病）または血友病。
• -登録前3か月以内に内視鏡検査によって診断された出血性消化管潰瘍の存在。
• -登録前6か月以内の脳卒中または頭蓋内出血の病歴。
• -抗凝固のためにワルファリンまたは他のビタミンK拮抗薬を必要とする参加者（他の抗凝固薬は許可されています）。
• -制御されていない不整脈またはニューヨーク心臓協会機能分類で定義されているクラス3または4のうっ血性心不全など、現在活動中の臨床的に重要な心血管疾患;または無作為化前の6か月以内の心筋梗塞、不安定狭心症、または急性冠症候群の病歴。 心房細動の患者は、適切にレートコントロールされている限り許可されます。
• 強力な CYP3A 阻害剤または強力な CYP3A 誘導剤による同時治療が必要な参加者は、研究から除外されます。 患者がスクリーニング時に強力なCYP3A阻害剤/誘導剤を投与されているが、これらの薬剤の継続的な投与を必要としない場合、強力なCYP3A阻害剤/誘導剤の中止と最初の開始の間に7日間のウォッシュアウト期間がある場合、これらの患者は適格です治験薬、アカラブルチニブ。
• P-gp阻害剤または狭い治療指数P-gp基質による同時治療を必要とする参加者は、研究から除外されます。 患者がスクリーニング時に P-gp 阻害剤または狭い治療指数の P-gp 基質を投与されているが、これらの薬剤の継続的な投与を必要としない場合、これらの患者は、P-gp の中止の間に 7 日間のウォッシュアウト期間がある場合に適格です。ベネトクラクスの阻害剤および開始。
• -カプセル、多数の錠剤、または吸収不良症候群を飲み込むことができない、胃腸機能に重大な影響を与える疾患、または研究者が全身吸収を損なうと考えた場合の胃または小腸の切除、活動性、症候性炎症性腸疾患または潰瘍性大腸炎、または部分的または完全な腸閉塞。
• -重大な併存疾患または病気で、主任研究者の判断により、参加者を過度のリスクにさらしたり、研究を妨害したりします。
• -進行性多発性白質脳症（PML）の病歴または進行中の確認。