Avo em R/R e MCL não tratado anteriormente

Critério de inclusão:

• Os participantes devem atender aos seguintes critérios no exame de triagem para serem elegíveis para participar do estudo:

• Os participantes devem ter linfoma de células do manto determinado histologicamente com revisão patológica nas instituições participantes, que tenha:

  • Recaída ou refratária primária após pelo menos uma linha de terapia, incluindo tratamento com anticorpo monoclonal anti-CD20 (parte A) ou; Não teve terapia anti-linfoma anterior além de corticosteróides ou radioterapia (partes B e C).
  • Os participantes na parte A, recidivantes ou refratários após terapia anterior, podem ter feito um transplante autólogo ou alogênico de células-tronco e podem ter sido tratados com células T receptoras de antígenos quiméricos (células CAR T).

• Os participantes nas partes B e C, sem terapia anti-linfoma anterior, devem requerer tratamento conforme definido por qualquer um dos seguintes critérios:

  • Adenopatia sintomática ou esplenomegalia
  • Sintomas locais devido a doença extranodal
  • Comprometimento da função do órgão devido ao envolvimento da doença, incluindo citopenias devido ao envolvimento da medula (WBC <1,5x109/L; contagem absoluta de neutrófilos [ANC] <1,0x109/L, Hgb <10g/dL; plaquetas <100x109/L)
  • Presença de sintomas sistêmicos B (febre, suores noturnos encharcados ou perda de peso não intencional ≥ 10% do peso corporal nos últimos 6 meses) ou fadiga funcionalmente significativa
• Os participantes na parte B sem terapia anti-linfoma anterior devem ser considerados inelegíveis para transplante autólogo de células-tronco pelo médico assistente e/ou ter uma mutação TP53 detectada pelo sequenciamento de próxima geração em uma fração alélica variante (mutante) acima do limite validado para chamar uma nova variante ou alta expressão de TP53 na imuno-histoquímica (> 50% de células de linfoma positivas)
• Os participantes na parte C sem terapia anti-linfoma anterior devem ser considerados elegíveis para transplante autólogo de células-tronco pelo médico assistente e não têm evidência de mutação TP53 (tipo selvagem TP53) detectada pelo sequenciamento de próxima geração e nenhuma evidência de alta expressão de TP53 em imuno-histoquimica
• Os participantes nas partes B e C devem ter uma amostra arquivada de tecido tumoral fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) da biópsia diagnóstica original e sangue periférico disponível para envio à Adaptive Biotechnologies para identificação do marcador molecular ClonoSEQ®ID de uma sequência única de DNA de imunoglobulina clonal . Apenas os participantes nas partes B e C que têm um marcador molecular identificado no sangue periférico serão elegíveis para interrupções de tratamento causadas por doença residual mínima (MRD).
• Os participantes nas partes B e C que não possuem um marcador molecular identificado por ClonoSEQ do sangue periférico serão considerados como indeterminados por DRM e não são elegíveis para interrupções de tratamento motivadas por MRD de sangue periférico. Esses participantes poderão se inscrever no estudo assumindo que todos os outros critérios de elegibilidade sejam atendidos, mas receberão 7 ciclos de terapia combinada de AVO seguidos por 17 ciclos de terapia com acalabrutinibe e venetoclax (24 ciclos totais de AV) e 2 anos de obinutuzumabe de manutenção por um total de 31 ciclos de terapia.
• Doença mensurável com linfonodo ou massa tumoral ≥ 1,5 cm em pelo menos uma dimensão por TC, PET/CT ou RM. Os pacientes sem doença mensurável serão elegíveis se tiverem envolvimento da medula e citopenias relacionadas ao seu linfoma (hemoglobina <10 g/dL, contagem absoluta de neutrófilos <1,0 x 109/L ou plaquetas <100 x 109/L) OU esplenomegalia sintomática > 15 cm em diâmetro craniocaudal.
• Idade ≥ 18 anos.
• Status de desempenho ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%)

• Os participantes devem ter função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 750 células/mm3 (0,75 x109/L), a menos que devido a envolvimento da medula por linfoma, caso em que a CAN deve ser ≥ 500 células/mm3 (0,5x109/L)
  • A contagem de plaquetas sem suporte transfusional deve ser ≥ 75.000 células/mm3 (75 x109/L), a menos que por envolvimento da medula por linfoma, caso em que as plaquetas devem ser ≥ 50.000 células/mm3 (50 x109/L)
  • A hemoglobina sem suporte transfusional deve ser ≥ 8,0 g/dL (80 g/L), a menos que devido ao envolvimento da medula por linfoma, caso em que a hemoglobina deve ser ≥ 7,0 g/dL (70 g/L)
  • Depuração de creatinina (CrCl) ≥ 50 ml/min usando coleta de urina de 24 horas para depuração de creatinina ou CrCl calculada ou taxa de filtração glomerular calculada (TFG) ≥ 50 ml/min/1,73 m2 usando a equação CKD-EPI
  • Bilirrubina total ≤ 2 vezes o limite superior do normal, a menos que haja envolvimento de doença do fígado, hemólise ou história conhecida de doença de Gilbert, caso em que a bilirrubina direta deve ser ≤ 3 vezes o limite superior do normal
  • AST e ALT ≤ 2,5 vezes o limite superior do normal, a menos que haja envolvimento hepático documentado por linfoma, caso em que AST e ALT devem ser ≤ 5 vezes o limite superior do normal
  • PT/INR ≤ 2 vezes o limite superior do normal e PTT ≤ 2 vezes o limite superior do normal
• Disposição para fornecer medula óssea pré-tratamento (ou arquivo recente sem terapia interveniente) e amostras de medula óssea e sangue periférico durante o tratamento
• Os efeitos das drogas do estudo no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Mulheres com potencial para engravidar devem concordar em permanecer abstinentes ou usar métodos contraceptivos altamente eficazes (definidos como medidas contraceptivas que resultam em uma taxa de falha <1% ao ano) durante o período de tratamento e por pelo menos 2 dias após a última dose de Acalabrutinibe , 90 dias após a última dose de venetoclax ou 18 meses após a última dose de obinutuzumabe, o que for mais longo. Homens com parceiras sexuais com potencial para engravidar devem concordar em permanecer abstinentes ou usar medidas contraceptivas que incluam preservativo mais um método contraceptivo adicional que juntos resultem em uma taxa de falha <1% ao ano durante o período de tratamento e por pelo menos 90 dias após a última dose de venetoclax ou 6 meses após a última dose de obinutuzumabe, o que for mais longo. Os homens devem abster-se de doar esperma durante o mesmo período. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Os participantes que apresentarem qualquer uma das seguintes condições na triagem não serão elegíveis para admissão no estudo:
• Participantes que progrediram ou recaíram após receber um inibidor de BTK ou um inibidor de BCL2.
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes experimentais ou receberam agentes experimentais dentro de 4 semanas (ou 3 meias-vidas, o que for mais longo) após o início do tratamento.

• Terapia imunossupressora sistêmica concomitante (por exemplo, ciclosporina A, tacrolimus, etc., dentro de 28 dias da primeira dose do medicamento em estudo ou administração crônica de > 20 mg/dia de corticosteroide equivalente a prednisona dentro de 7 dias da primeira dose)

  -- Nota: Os glicocorticóides para paliação dos sintomas do linfoma são permitidos, mas devem ser descontinuados no momento do início da terapia de protocolo.

• História de reações alérgicas graves atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a obinutuzumabe, venetoclax ou acalabrutinibe. Pacientes com reações a outros anticorpos monoclonais CD20 (p. rituximabe, ofatumumabe) não são excluídos se forem capazes de eventualmente tolerar o tratamento em ambiente ambulatorial sem reações à infusão de grau 2 ou superior.

• Participantes com história de outras doenças malignas, exceto:

  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida presente e considerada de baixo risco de recorrência pelo médico assistente. A terapia hormonal adjuvante atual para doenças tratadas com intenção curativa é permitida.
  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença.
  • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença.
  • Câncer de próstata de baixo risco em vigilância ativa
  • Outras exceções podem ser feitas após consulta com o presidente do estudo
• Participantes com metástases leptomeníngeas ou cerebrais conhecidas. A análise de imagem ou líquido espinhal para excluir o envolvimento do SNC não é necessária, a menos que haja suspeita clínica pelo investigador responsável pelo tratamento.
• Participantes que tiveram uma cirurgia de grande porte ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas após o início do medicamento do estudo, participantes que não se recuperaram adequadamente dos efeitos colaterais de qualquer cirurgia de grande porte (definida como requerendo anestesia geral) ou participantes que podem exigir cirurgia de grande porte durante o decorrer do estudo.
• Vacinado com vacinas vivas atenuadas dentro de 28 dias após a entrada no estudo ou necessidade de vacinas de vírus vivos a qualquer momento durante o período do estudo.
• Pacientes com infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou vírus da hepatite C (HCV) ou vírus da hepatite B (HBV). Participantes HIV-positivos não são elegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas entre certos componentes da terapia anti-retroviral e venetoclax. Os pacientes que são positivos para o anticorpo central da hepatite B ou para o antígeno de superfície da hepatite B devem ter um resultado negativo da reação em cadeia da polimerase (PCR) antes da inscrição. Aqueles que são PCR positivos serão excluídos. Aqueles que são positivos para o antígeno de superfície da hepatite B e/ou anticorpo nuclear da hepatite B, mas negativos para o DNA do HBV, serão tratados. Os pacientes que são positivos para anticorpos HCV devem ser negativos para HCV por reação em cadeia da polimerase (PCR) para serem elegíveis para participação no estudo.
• Infecção contínua ou recente que requer antimicrobianos intravenosos no momento da triagem. Pacientes com uso contínuo de antibióticos profiláticos são elegíveis, desde que não haja evidência de infecção ativa e o antibiótico não esteja incluído na lista de medicamentos proibidos.
• Doença intercorrente não controlada ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo, comprometeriam a segurança do sujeito ou colocariam os resultados do estudo em risco indevido.
• Mulheres lactantes ou grávidas são excluídas deste estudo porque o venetoclax demonstrou diminuir a implantação, o tamanho da ninhada, os fetos vivos e o peso corporal fetal em modelos animais. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com venetoclax, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com venetoclax. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo.
• Distúrbios hemorrágicos conhecidos (por ex. doença de von Willebrand) ou hemofilia.
• Presença de úlcera gastrointestinal hemorrágica diagnosticada por endoscopia nos 3 meses anteriores à inscrição.
• História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores à inscrição.
• Participantes que necessitam de varfarina ou outros antagonistas da vitamina K para anticoagulação (outros anticoagulantes são permitidos).
• Doença cardiovascular clinicamente significativa e atualmente ativa, como arritmia não controlada ou insuficiência cardíaca congestiva Classe 3 ou 4, conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association; ou uma história de infarto do miocárdio, angina instável ou síndrome coronariana aguda dentro de 6 meses antes da randomização. Pacientes com fibrilação atrial são permitidos desde que estejam adequadamente controlados.
• Os participantes que necessitam de tratamento concomitante com fortes inibidores de CYP3A ou fortes indutores de CYP3A são excluídos do estudo. Se os pacientes estiverem recebendo inibidores/indutores fortes de CYP3A no momento da triagem, mas não requerem administração contínua desses agentes, esses pacientes são elegíveis se houver um período de washout de 7 dias entre a descontinuação do inibidor/indutor forte de CYP3A e o início do primeiro medicamento do estudo, acalabrutinibe.
• Os participantes que requerem tratamento concomitante com inibidores de P-gp ou substratos de P-gp de índice terapêutico estreito são excluídos do estudo. Se os pacientes estiverem recebendo inibidores de P-gp ou substratos de P-gp de índice terapêutico estreito no momento da triagem, mas não requerem administração contínua desses agentes, esses pacientes são elegíveis se houver um período de washout de 7 dias entre a descontinuação do P-gp inibidor e iniciação de venetoclax.
• Incapaz de engolir cápsulas, um grande número de comprimidos ou síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal ou ressecção do estômago ou intestino delgado se o investigador considerar que compromete a absorção sistêmica, doença inflamatória intestinal ativa e sintomática ou colite ulcerativa, ou obstrução intestinal parcial ou completa.
• Condição ou doença comórbida significativa que, no julgamento do Investigador Principal, colocaria o participante em risco indevido ou interferiria no estudo.
• História ou leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) confirmada em curso.