Avo dans R/R et MCL précédemment non traité

Critère d'intégration:

• Les participants doivent répondre aux critères suivants lors de l'examen de sélection pour pouvoir participer à l'étude :

• Les participants doivent avoir un lymphome à cellules du manteau déterminé histologiquement avec examen pathologique dans les établissements participants, qui a soit :

  • Récidivant ou primaire réfractaire après au moins une ligne de traitement incluant un traitement par anticorps monoclonaux anti-CD20 (partie A) ou ; N'a pas eu de traitement anti-lymphome antérieur autre que les corticostéroïdes ou la radiothérapie (parties B et C).
  • Les participants de la partie A, en rechute ou réfractaires à la suite d'un traitement antérieur, peuvent avoir subi une greffe de cellules souches autologues ou allogéniques et peuvent avoir été traités avec des lymphocytes T chimériques récepteurs d'antigènes (cellules T CAR).

• Les participants aux parties B et C, sans traitement anti-lymphome antérieur, doivent nécessiter un traitement tel que défini par l'un des critères suivants :

  • Adénopathie ou splénomégalie symptomatique
  • Symptômes locaux dus à une maladie extranodale
  • Altération de la fonction organique due à l'atteinte de la maladie, y compris les cytopénies dues à l'atteinte médullaire (GB < 1,5 x 109/L ; nombre absolu de neutrophiles [ANC] < 1,0 x 109/L, Hb < 10 g/dL ; plaquettes < 100 x 109/L)
  • Présence de symptômes B systémiques (fièvre, sueurs nocturnes abondantes ou perte de poids involontaire ≥ 10 % du poids corporel au cours des 6 derniers mois) ou fatigue fonctionnellement significative
• Les participants de la partie B sans traitement anti-lymphome antérieur doivent être considérés comme inéligibles à une autogreffe de cellules souches par le médecin traitant et/ou avoir une mutation TP53 détectée par séquençage de nouvelle génération au niveau d'une fraction d'allèle variant (mutant) supérieure au seuil validé pour appelant une nouvelle variante ou une expression élevée de TP53 sur l'immunohistochimie (> 50 % de cellules de lymphome positives)
• Les participants à la partie C sans traitement anti-lymphome antérieur doivent être considérés comme éligibles à une greffe de cellules souches autologues par le médecin traitant et n'ont aucune preuve de mutation TP53 (type sauvage TP53) détectée par séquençage de nouvelle génération et aucune preuve d'expression élevée de TP53 sur immunohistochimie
• Les participants aux parties B et C doivent disposer d'un échantillon de tissu tumoral archivé fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) provenant de la biopsie diagnostique originale et du sang périphérique disponible pour soumission à Adaptive Biotechnologies pour l'identification du marqueur moléculaire ClonoSEQ®ID d'une séquence unique d'ADN d'immunoglobuline clonale . Seuls les participants des parties B et C qui ont un marqueur moléculaire identifié à partir du sang périphérique seront éligibles pour des interruptions de traitement motivées par une maladie résiduelle minimale (MRM).
• Les participants des parties B et C qui n'ont pas de marqueur moléculaire identifié par ClonoSEQ à partir du sang périphérique seront considérés comme MRD indéterminés et ne sont pas éligibles pour les interruptions de traitement liées au sang périphérique MRD. Ces participants pourront s'inscrire à l'étude en supposant que tous les autres critères d'éligibilité sont remplis, mais recevront 7 cycles de thérapie combinée AVO suivis de 17 cycles de thérapie par l'acalabrutinib et le vénétoclax (24 cycles totaux d'AV) et 2 ans d'obinutuzumab d'entretien pour un total de 31 cycles de thérapie.
• Maladie mesurable avec un ganglion lymphatique ou une masse tumorale ≥ 1,5 cm dans au moins une dimension par TDM, TEP/TDM ou IRM. Les patients sans maladie mesurable seront éligibles s'ils présentent une atteinte médullaire et des cytopénies liées à leur lymphome (hémoglobine <10 g/dL, nombre absolu de neutrophiles < 1,0 x 109/L ou plaquettes < 100 x 109/L) OU splénomégalie symptomatique > 15 cm dans le diamètre craniocaudal.
• Âge ≥ 18 ans.
• Statut de performance ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%)

• Les participants doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 750 cellules/mm3 (0,75 x 109/L), sauf en cas d'atteinte médullaire par un lymphome, auquel cas l'ANC doit être ≥ 500 cellules/mm3 (0,5 x 109/L)
  • La numération plaquettaire sans support transfusionnel doit être ≥ 75 000 cellules/mm3 (75 x 109/L), sauf si elle est due à une atteinte médullaire par un lymphome, auquel cas les plaquettes doivent être ≥ 50 000 cellules/mm3 (50 x 109/L)
  • L'hémoglobine sans support transfusionnel doit être ≥ 8,0 g/dL (80 g/L) sauf si elle est due à une atteinte de la moelle par un lymphome, auquel cas l'hémoglobine doit être ≥ 7,0 g/dL (70 g/L)
  • Clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 50 ml/min en utilisant un prélèvement d'urine sur 24 heures pour la clairance de la créatinine ou une ClCr calculée ou un débit de filtration glomérulaire calculé (DFG) ≥ 50 ml/min/1,73 m2 en utilisant l'équation CKD-EPI
  • Bilirubine totale ≤ 2 fois la limite supérieure de la normale, sauf en cas d'atteinte hépatique, d'hémolyse ou d'antécédents connus de maladie de Gilbert, auquel cas la bilirubine directe doit être ≤ 3 fois la limite supérieure de la normale
  • AST et ALT ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la normale, sauf atteinte documentée du foie par un lymphome, auquel cas AST et ALT doivent être ≤ 5 fois la limite supérieure de la normale
  • PT/INR ≤ 2 fois la limite supérieure de la normale et PTT ≤ 2 fois la limite supérieure de la normale
• Volonté de fournir de la moelle osseuse avant le traitement (ou des archives récentes sans traitement intermédiaire) et des échantillons de moelle osseuse et de sang périphérique pendant le traitement
• Les effets des médicaments à l'étude sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Les femmes en âge de procréer doivent accepter de rester abstinentes ou d'utiliser une contraception hautement efficace (définie comme des mesures contraceptives entraînant un taux d'échec < 1 % par an) pendant la période de traitement et pendant au moins 2 jours après la dernière dose d'acalabrutinib , 90 jours après la dernière dose de vénétoclax ou 18 mois après la dernière dose d'obinutuzumab, selon la durée la plus longue. Les hommes ayant des partenaires sexuelles féminines en âge de procréer doivent accepter de rester abstinents ou d'utiliser des mesures contraceptives comprenant un préservatif et une méthode contraceptive supplémentaire qui, ensemble, entraînent un taux d'échec de <1 % par an pendant la période de traitement et pendant au moins 90 jours après la dernière dose de vénétoclax ou 6 mois après la dernière dose d'obinutuzumab, selon la période la plus longue. Les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant la même période. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Les participants qui présentent l'une des conditions suivantes lors de la sélection ne seront pas éligibles pour être admis à l'étude :
• Participants qui ont progressé ou rechuté après avoir reçu un inhibiteur de BTK ou un inhibiteur de BCL2.
• - Participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux ou qui ont reçu des agents expérimentaux dans les 4 semaines (ou 3 demi-vies, selon la plus longue) suivant le début du traitement.

• Traitement immunosuppresseur systémique concomitant (par exemple, cyclosporine A, tacrolimus, etc., dans les 28 jours suivant la première dose du médicament à l'étude ou administration chronique de> 20 mg / jour de corticostéroïde équivalent à la prednisone dans les 7 jours suivant la première dose)

  -- Remarque : les glucocorticoïdes pour la palliation des symptômes du lymphome sont autorisés, mais doivent être interrompus au moment de l'initiation du protocole thérapeutique.

• Antécédents de réactions allergiques sévères attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'obinutuzumab, au vénétoclax ou à l'acalabrutinib. Les patients présentant des réactions à d'autres anticorps monoclonaux CD20 (par ex. rituximab, ofatumumab) ne sont pas exclus s'ils ont finalement pu tolérer un traitement en ambulatoire sans réactions à la perfusion de grade 2 ou plus.

• Participants ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes, sauf :

  • Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue présente et ressentie comme étant à faible risque de récidive par le médecin traitant. L'hormonothérapie adjuvante actuelle pour une maladie traitée à visée curative est autorisée.
  • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie.
  • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie.
  • Cancer de la prostate à faible risque sous surveillance active
  • D'autres exceptions peuvent être faites après consultation avec la chaire d'étude
• Participants présentant des métastases leptoméningées ou cérébrales connues. L'imagerie ou l'analyse du liquide céphalo-rachidien pour exclure l'implication du SNC n'est pas nécessaire, sauf en cas de suspicion clinique par l'investigateur traitant.
• Les participants qui ont subi une intervention chirurgicale majeure ou une blessure traumatique importante dans les 4 semaines suivant le début du médicament à l'étude, les participants qui n'ont pas récupéré de manière adéquate des effets secondaires d'une intervention chirurgicale majeure (définie comme nécessitant une anesthésie générale) ou les participants qui peuvent nécessiter une intervention chirurgicale majeure pendant le déroulement de l'étude.
• Vacciné avec des vaccins vivants atténués dans les 28 jours suivant l'entrée à l'étude ou besoin de vaccins à virus vivants à tout moment pendant la période d'étude.
• Patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou par le virus de l'hépatite C (VHC) ou le virus de l'hépatite B (VHB). Les participants séropositifs ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques entre certains composants de la thérapie antirétrovirale et le vénétoclax. Les patients positifs pour l'anticorps central de l'hépatite B ou l'antigène de surface de l'hépatite B doivent avoir un résultat négatif de réaction en chaîne par polymérase (PCR) avant l'inscription. Ceux qui sont PCR positifs seront exclus. Ceux qui sont positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B et/ou l'anticorps de base de l'hépatite B mais négatifs pour l'ADN du VHB seront pris en charge. Les patients qui sont positifs pour les anticorps du VHC doivent être négatifs pour le VHC par réaction en chaîne par polymérase (PCR) pour être éligibles à la participation à l'étude.
• Infection en cours ou récente nécessitant des antimicrobiens par voie intraveineuse au moment du dépistage. Les patients qui utilisent régulièrement des antibiotiques prophylactiques sont éligibles tant qu'il n'y a aucune preuve d'infection active et que l'antibiotique ne figure pas sur la liste des médicaments interdits.
• Maladie intercurrente non contrôlée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude, compromettraient la sécurité du sujet ou mettraient les résultats de l'étude en danger indu.
• Les femmes allaitantes ou enceintes sont exclues de cette étude car il a été démontré que le vénétoclax diminue l'implantation, la taille de la portée, les fœtus vivants et le poids corporel du fœtus dans les modèles animaux. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le vénétoclax, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le vénétoclax. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.
• Troubles hémorragiques connus (par ex. la maladie de von Willebrand) ou l'hémophilie.
• Présence d'un ulcère gastro-intestinal hémorragique diagnostiqué par endoscopie dans les 3 mois précédant l'inscription.
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant l'inscription.
• Participants nécessitant de la warfarine ou d'autres antagonistes de la vitamine K pour l'anticoagulation (les autres anticoagulants sont autorisés).
• Maladie cardiovasculaire actuellement active et cliniquement significative, telle qu'une arythmie non contrôlée ou une insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4, telle que définie par la classification fonctionnelle de la New York Heart Association ; ou des antécédents d'infarctus du myocarde, d'angor instable ou de syndrome coronarien aigu dans les 6 mois précédant la randomisation. Les patients atteints de fibrillation auriculaire sont autorisés tant qu'ils sont correctement contrôlés en fréquence.
• Les participants qui nécessitent un traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A ou des inducteurs puissants du CYP3A sont exclus de l'étude. Si les patients reçoivent des inhibiteurs/inducteurs puissants du CYP3A au moment du dépistage mais ne nécessitent pas l'administration continue de ces agents, ces patients sont éligibles s'il y a une période de sevrage de 7 jours entre l'arrêt de l'inhibiteur/inducteur puissant du CYP3A et le début du premier médicament à l'étude, l'acalabrutinib.
• Les participants qui nécessitent un traitement concomitant avec des inhibiteurs de la P-gp ou des substrats de la P-gp à index thérapeutique étroit sont exclus de l'étude. Si les patients reçoivent des inhibiteurs de la P-gp ou des substrats de la P-gp à index thérapeutique étroit au moment du dépistage mais ne nécessitent pas l'administration continue de ces agents, ces patients sont éligibles s'il y a une période de sevrage de 7 jours entre l'arrêt de la P-gp inhibiteur et initiation du vénétoclax.
• Incapacité d'avaler des gélules, un grand nombre de comprimés ou syndrome de malabsorption, maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, ou résection de l'estomac ou de l'intestin grêle si l'investigateur pense qu'elle compromet l'absorption systémique, maladie intestinale inflammatoire active et symptomatique ou colite ulcéreuse, ou occlusion intestinale partielle ou complète.
• Affection ou maladie comorbide importante qui, de l'avis du chercheur principal, exposerait le participant à un risque excessif ou interférerait avec l'étude.
• Antécédents ou en cours de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) confirmée.