Avo w R/R i wcześniej nieleczony MCL

Kryteria przyjęcia:

• Aby kwalifikować się do udziału w badaniu, uczestnicy muszą spełniać następujące kryteria badania przesiewowego:

• Uczestnicy muszą mieć potwierdzonego histologicznie chłoniaka z komórek płaszcza z przeglądem patologicznym w uczestniczących instytucjach, który ma:

  • Nawrót lub pierwotna oporność po co najmniej jednej linii leczenia, w tym leczeniu przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20 (część A) lub; Nie miał wcześniejszej terapii przeciwchłoniakowej innej niż kortykosteroidy lub radioterapia (części B i C).
  • Uczestnicy części A, u których doszło do nawrotu lub oporności na leczenie po wcześniejszej terapii, mogli mieć wcześniej autologiczny lub allogeniczny przeszczep komórek macierzystych i mogli być leczeni chimerycznymi komórkami T receptora antygenu (komórki T CAR).

• Uczestnicy części B i C, bez wcześniejszej terapii przeciwchłoniakowej, muszą wymagać leczenia zgodnie z którymkolwiek z poniższych kryteriów:

  • Objawowa adenopatia lub splenomegalia
  • Objawy miejscowe spowodowane chorobą pozawęzłową
  • Zaburzenia czynności narządów spowodowane zajęciem choroby, w tym cytopenie spowodowane zajęciem szpiku (WBC <1,5 x 109/l; bezwzględna liczba neutrofili [ANC] <1,0 x 109/l, Hgb <10 g/dl; płytki krwi <100 x 109/l)
  • Obecność ogólnoustrojowych objawów B (gorączka, obfite nocne poty lub niezamierzona utrata masy ciała ≥ 10% masy ciała w ciągu ostatnich 6 miesięcy) lub funkcjonalnie istotne zmęczenie
• Uczestnicy części B bez wcześniejszej terapii przeciwchłoniakowej powinni zostać uznani przez lekarza prowadzącego za niekwalifikujących się do autologicznego przeszczepu komórek macierzystych i/lub u których mutacja TP53 została wykryta za pomocą sekwencjonowania nowej generacji we frakcji wariantu (zmutowanego) allelu powyżej zatwierdzonego progu dla wywołanie nowego wariantu lub wysokiej ekspresji TP53 w immunohistochemii (> 50% dodatnich komórek chłoniaka)
• Uczestnicy części C bez wcześniejszej terapii przeciwchłoniakowej powinni zostać uznani przez lekarza prowadzącego za kwalifikujących się do autologicznego przeszczepu komórek macierzystych i nie mają dowodów na mutację TP53 (TP53 typu dzikiego) wykrytą za pomocą sekwencjonowania nowej generacji ani dowodów na wysoką ekspresję TP53 na immunohistochemia
• Uczestnicy części B i C muszą posiadać zarchiwizowaną próbkę tkanki nowotworowej utrwaloną w formalinie i zatopioną w parafinie (FFPE) z oryginalnej biopsji diagnostycznej oraz krew obwodową dostępną do przesłania do Adaptive Biotechnologies w celu identyfikacji markera molekularnego ClonoSEQ®ID unikalnej klonalnej sekwencji DNA immunoglobuliny . Tylko ci uczestnicy części B i C, u których we krwi obwodowej zidentyfikowano marker molekularny, będą kwalifikować się do przerw w leczeniu spowodowanych minimalną chorobą resztkową (MRD).
• Uczestnicy części B i C, którzy nie mają markera molekularnego zidentyfikowanego przez ClonoSEQ z krwi obwodowej, zostaną uznani za nieokreślonych na MRD i nie kwalifikują się do przerwania leczenia spowodowanego MRD we krwi obwodowej. Ci uczestnicy będą mogli zostać włączeni do badania, zakładając, że wszystkie inne kryteria kwalifikacji zostaną spełnione, ale otrzymają 7 cykli terapii skojarzonej AVO, a następnie 17 cykli terapii acalabrutinibem i wenetoklaksem (łącznie 24 cykle AV) oraz 2 lata leczenia podtrzymującego obinutuzumabem przez okres łącznie 31 cykli terapii.
• Mierzalna choroba z węzłem chłonnym lub masą guza ≥ 1,5 cm w co najmniej jednym wymiarze za pomocą CT, PET/CT lub MRI. Pacjenci bez mierzalnej choroby będą kwalifikować się, jeśli mają zajęcie szpiku kostnego i cytopenie związane z chłoniakiem (hemoglobina <10 g/dl, bezwzględna liczba neutrofili <1,0 x 109/l lub płytki krwi < 100 x 109/l) LUB objawowa splenomegalia > 15 cm w średnicy czaszkowo-ogonowej.
• Wiek ≥ 18 lat.
• Stan sprawności ECOG ≤2 (Karnofsky'ego ≥60%)

• Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 750 komórek/mm3 (0,75 x 109/l), chyba że szpik jest zajęty przez chłoniaka, w którym to przypadku ANC musi wynosić ≥ 500 komórek/mm3 (0,5 x 109/l)
  • Liczba płytek krwi bez wsparcia transfuzyjnego musi wynosić ≥ 75 000 komórek/mm3 (75 x 109/l), chyba że szpik jest zajęty przez chłoniaka, w którym to przypadku liczba płytek krwi musi wynosić ≥ 50 000 komórek/mm3 (50 x 109/l)
  • Hemoglobina bez wspomagania transfuzyjnego musi wynosić ≥ 8,0 g/dl (80 g/l), chyba że jest to spowodowane zajęciem szpiku przez chłoniaka, w którym to przypadku stężenie hemoglobiny musi wynosić ≥ 7,0 g/dl (70 g/l)
  • Klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 50 ml/min na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu w celu określenia klirensu kreatyniny lub obliczonego CrCl lub obliczonego współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR) ≥ 50 ml/min/1,73 m2 przy użyciu równania CKD-EPI
  • Bilirubina całkowita ≤ 2-krotność górnej granicy normy, chyba że występuje choroba wątroby, hemoliza lub choroba Gilberta w wywiadzie, w którym to przypadku bilirubina bezpośrednia musi być ≤ 3-krotna górna granica normy
  • AspAT i ALT ≤ 2,5-krotność górnej granicy normy, chyba że udokumentowano zajęcie wątroby przez chłoniaka, w którym to przypadku AspAT i ALT muszą być ≤ 5-krotnie przekraczające górną granicę normy
  • PT/INR ≤ 2-krotność górnej granicy normy i PTT ≤ 2-krotność górnej granicy normy
• Gotowość do dostarczenia próbek szpiku kostnego przed leczeniem (lub najnowszych materiałów archiwalnych bez terapii interwencyjnej) oraz próbek szpiku kostnego i krwi obwodowej w trakcie leczenia
• Wpływ badanych leków na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji lub stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji (zdefiniowanej jako środki antykoncepcyjne, które powodują niepowodzenie <1% rocznie) w okresie leczenia i przez co najmniej 2 dni po przyjęciu ostatniej dawki acalabrutynibu , 90 dni po ostatniej dawce wenetoklaksu lub 18 miesięcy po ostatniej dawce obinutuzumabu, w zależności od tego, który okres jest dłuższy. Mężczyźni mający partnerki seksualne w wieku rozrodczym powinni zgodzić się na zachowanie abstynencji lub stosowanie środków antykoncepcyjnych, które obejmują prezerwatywę i dodatkową metodę antykoncepcji, co razem skutkuje wskaźnikiem niepowodzeń wynoszącym <1% rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 90 dni po ostatniej dawki wenetoklaksu lub 6 miesięcy po ostatniej dawce obinutuzumabu, w zależności od tego, który okres jest dłuższy. Mężczyźni powinni powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy podczas badania przesiewowego wykażą którykolwiek z poniższych warunków, nie będą kwalifikować się do udziału w badaniu:
• Uczestnicy, u których doszło do progresji lub nawrotu choroby po otrzymaniu inhibitora BTK lub inhibitora BCL2.
• Uczestnicy, którzy otrzymują jakiekolwiek inne badane środki lub otrzymywali badane środki w ciągu 4 tygodni (lub 3 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy) od rozpoczęcia leczenia.

• Równoczesna ogólnoustrojowa terapia immunosupresyjna (np. cyklosporyna A, takrolimus itp. w ciągu 28 dni od pierwszej dawki badanego leku lub przewlekłe podawanie >20 mg/dobę równoważnego kortykosteroidu prednizonu w ciągu 7 dni od pierwszej dawki)

  -- Uwaga: Glikokortykosteroidy stosowane w łagodzeniu objawów chłoniaka są dozwolone, ale należy je odstawić w momencie rozpoczęcia terapii zgodnej z protokołem.

• Historia ciężkich reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do obinutuzumabu, wenetoklaksu lub acalabrutinibu. Pacjenci z reakcjami na inne przeciwciała monoklonalne CD20 (np. rytuksymab, ofatumumab) nie są wykluczani, jeśli byli w stanie ostatecznie tolerować leczenie w warunkach ambulatoryjnych bez reakcji związanych z infuzją stopnia 2. lub wyższego.

• Uczestnicy, którzy mają historię innych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem:

  • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia, bez znanej aktywnej choroby i uznawany przez lekarza prowadzącego za obarczony niskim ryzykiem nawrotu. Obecna adjuwantowa hormonoterapia chorób leczonych z zamiarem wyleczenia jest dopuszczalna.
  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby.
  • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby.
  • Rak prostaty niskiego ryzyka w aktywnym nadzorze
  • Inne wyjątki mogą być wprowadzone po konsultacji z kierownikiem studiów
• Uczestnicy ze znanymi przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych lub mózgu. Obrazowanie lub analiza płynu rdzeniowego w celu wykluczenia zajęcia OUN nie jest wymagane, chyba że istnieje kliniczne podejrzenie ze strony prowadzącego badanie.
• Uczestnicy, którzy przeszli poważną operację lub poważny uraz urazowy w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku, uczestnicy, którzy nie wyzdrowieli odpowiednio po skutkach ubocznych jakiejkolwiek poważnej operacji (zdefiniowanej jako wymagający znieczulenia ogólnego) lub uczestnicy, którzy mogą wymagać poważnej operacji podczas przebieg studiów.
• Zaszczepione żywymi, atenuowanymi szczepionkami w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem badania lub potrzebują szczepionek zawierających żywe wirusy w dowolnym momencie w okresie badania.
• Pacjenci z zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub czynnym wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV). Uczestnicy HIV-pozytywni nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne między niektórymi składnikami terapii przeciwretrowirusowej a wenetoklaksem. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B lub antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B muszą mieć ujemny wynik reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) przed włączeniem do badania. Ci, którzy uzyskają pozytywny wynik testu PCR, zostaną wykluczeni. Osoby z dodatnim wynikiem badania na obecność antygenu powierzchniowego i/lub przeciwciał przeciw rdzeniowemu zapalenia wątroby typu B, ale negatywne na obecność DNA HBV, zostaną objęte leczeniem. Aby kwalifikować się do udziału w badaniu, pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał HCV muszą mieć ujemny wynik testu na obecność HCV metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR).
• Trwająca lub niedawno przebyta infekcja wymagająca dożylnego podania środków przeciwdrobnoustrojowych w czasie badania przesiewowego. Pacjenci stale stosujący profilaktycznie antybiotyki kwalifikują się, o ile nie ma dowodów na aktywną infekcję, a antybiotyk nie znajduje się na liście leków zabronionych.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania, zagrażały bezpieczeństwu uczestnika lub narażały wyniki badania na nadmierne ryzyko.
• Kobiety w okresie laktacji lub ciężarne są wykluczone z tego badania, ponieważ wykazano, że wenetoklaks zmniejsza implantację, wielkość miotu, liczbę żywych płodów i masę ciała płodu w modelach zwierzęcych. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki wenetoklaksem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona wenetoklaksem. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu.
• Znane skazy krwotoczne (np. choroba von Willebranda) lub hemofilia.
• Obecność krwawiącego wrzodu żołądkowo-jelitowego zdiagnozowanego endoskopowo w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem.
• Historia udaru lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem.
• Uczestnicy, którzy wymagają warfaryny lub innych antagonistów witaminy K do antykoagulacji (inne antykoagulanty są dozwolone).
• obecnie czynna, klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak niekontrolowana arytmia lub zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association; lub przebyty zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna lub ostry zespół wieńcowy w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją. Pacjenci z migotaniem przedsionków są dopuszczeni, o ile są odpowiednio kontrolowani.
• Z badania wykluczeni są uczestnicy, którzy wymagają jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami CYP3A lub silnymi induktorami CYP3A. Jeśli pacjenci otrzymują silne inhibitory/induktory CYP3A w czasie badania przesiewowego, ale nie wymagają ciągłego podawania tych leków, ci pacjenci kwalifikują się, jeśli istnieje 7-dniowy okres wymywania między odstawieniem silnego inhibitora/induktora CYP3A a rozpoczęciem pierwszego badany lek, acalabrutinib.
• Z badania wykluczeni są uczestnicy, którzy wymagają jednoczesnego leczenia inhibitorami P-gp lub substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym. Jeśli pacjenci otrzymują inhibitory P-gp lub substraty P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym w czasie badania przesiewowego, ale nie wymagają ciągłego podawania tych leków, tacy pacjenci kwalifikują się, jeśli między odstawieniem P-gp występuje 7-dniowy okres wymywania inhibitor i inicjator wenetoklaksu.
• Niemożność połknięcia kapsułek, dużej liczby tabletek lub zespół złego wchłaniania, choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego lub resekcja żołądka lub jelita cienkiego, jeśli badacz uważa, że ​​upośledza wchłanianie ogólnoustrojowe, aktywna, objawowa choroba zapalna jelit lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego, lub częściowa lub całkowita niedrożność jelit.
• Znaczące współistniejące schorzenie lub choroba, które w ocenie głównego badacza naraziłyby uczestnika na nadmierne ryzyko lub zakłóciłyby badanie.
• Historia lub aktualnie potwierdzona postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML).