Evitare in R/R e MCL precedentemente non trattato

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono soddisfare i seguenti criteri durante l'esame di screening per poter partecipare allo studio:

• I partecipanti devono avere un linfoma mantellare istologicamente determinato con revisione patologica presso le istituzioni partecipanti, che abbia:

  • Refrattaria recidivata o primaria dopo almeno una linea di terapia incluso il trattamento con anticorpi monoclonali anti-CD20 (parte A) o; Non aveva precedente terapia anti-linfoma diversa da corticosteroidi o radioterapia (parti B e C).
  • I partecipanti alla parte A, recidivanti o refrattari a seguito di una precedente terapia, potrebbero aver avuto un precedente trapianto di cellule staminali autologhe o allogeniche e potrebbero essere stati trattati con cellule T del recettore dell'antigene chimerico (cellule T CAR).

• I partecipanti alle parti B e C, senza precedente terapia anti-linfoma, devono richiedere un trattamento come definito da uno dei seguenti criteri:

  • Adenopatia sintomatica o splenomegalia
  • Sintomi locali dovuti a malattia extranodale
  • Compromissione della funzione d'organo dovuta al coinvolgimento della malattia, incluse citopenie dovute al coinvolgimento del midollo (globuli bianchi <1,5x109/L; conta assoluta dei neutrofili [ANC] <1,0x109/L, Hgb <10g/dL; piastrine <100x109/L)
  • Presenza di sintomi sistemici B (febbre, sudorazione notturna intensa o perdita di peso non intenzionale ≥ 10% del peso corporeo nei 6 mesi precedenti) o affaticamento funzionalmente significativo
• I partecipanti alla parte B senza precedente terapia anti-linfoma devono essere considerati non idonei al trapianto autologo di cellule staminali dal medico curante e/o avere una mutazione TP53 rilevata dal sequenziamento di nuova generazione in una frazione allelica variante (mutante) superiore alla soglia convalidata per chiamando una nuova variante o alta espressione di TP53 su immunoistochimica (> 50% cellule di linfoma positive)
• I partecipanti alla parte C senza una precedente terapia anti-linfoma devono essere ritenuti idonei al trapianto autologo di cellule staminali dal medico curante e non hanno evidenza di mutazione TP53 (TP53 wild type) rilevata dal sequenziamento di nuova generazione e nessuna evidenza di alta espressione di TP53 su immunoistochimica
• I partecipanti alle parti B e C devono disporre di un campione di tessuto tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) archiviato dalla biopsia diagnostica originale e dal sangue periferico disponibile per l'invio ad Adaptive Biotechnologies per l'identificazione del marcatore molecolare ClonoSEQ®ID di una sequenza di DNA immunoglobulinico clonale univoco . Solo i partecipanti alle parti B e C che hanno un marcatore molecolare identificato dal sangue periferico saranno idonei per le interruzioni del trattamento guidate dalla malattia minima residua (MRD).
• I partecipanti alle parti B e C che non hanno un marcatore molecolare identificato da ClonoSEQ dal sangue periferico saranno considerati MRD indeterminati e non saranno idonei per le interruzioni del trattamento guidate dalla MRD del sangue periferico. Questi partecipanti potranno iscriversi allo studio presupponendo che tutti gli altri criteri di ammissibilità siano soddisfatti, ma riceveranno 7 cicli di terapia di combinazione AVO seguiti da 17 cicli di terapia con acalabrutinib e venetoclax (24 cicli totali di AV) e 2 anni di mantenimento con obinutuzumab per un totale di 31 cicli di terapia.
• Malattia misurabile con un linfonodo o una massa tumorale ≥ 1,5 cm in almeno una dimensione mediante TC, PET/TC o RM. I pazienti senza malattia misurabile saranno idonei se hanno coinvolgimento midollare e citopenie correlate al loro linfoma (emoglobina <10 g/dL, conta assoluta dei neutrofili <1,0 x 109/L o piastrine <100 x 109/L) o splenomegalia sintomatica > 15 cm di diametro craniocaudale.
• Età ≥ 18 anni.
• Performance status ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%)

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 750 cellule/mm3 (0,75 x 109/L) a meno che non sia dovuta a coinvolgimento del midollo da linfoma, nel qual caso l'ANC deve essere ≥ 500 cellule/mm3 (0,5 x 109/L)
  • La conta piastrinica senza supporto trasfusionale deve essere ≥ 75.000 cellule/mm3 (75 x 109/L), a meno che non sia dovuta a coinvolgimento midollare da linfoma, nel qual caso le piastrine devono essere ≥ 50.000 cellule/mm3 (50 x 109/L)
  • L'emoglobina senza supporto trasfusionale deve essere ≥ 8,0 g/dL (80 g/L) a meno che non sia dovuta a coinvolgimento del midollo da linfoma, nel qual caso l'emoglobina deve essere ≥ 7,0 g/dL (70 g/L)
  • Clearance della creatinina (CrCl) ≥ 50 ml/min utilizzando la raccolta delle urine delle 24 ore per la clearance della creatinina o CrCl calcolata o velocità di filtrazione glomerulare calcolata (GFR) ≥ 50 ml/min/1,73 m2 utilizzando l'equazione CKD-EPI
  • Bilirubina totale ≤ 2 volte il limite superiore della norma, a meno che non vi sia coinvolgimento patologico del fegato, emolisi o anamnesi nota di malattia di Gilbert, nel qual caso la bilirubina diretta deve essere ≤ 3 volte il limite superiore della norma
  • AST e ALT ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma, a meno che non sia documentato coinvolgimento epatico da linfoma, nel qual caso AST e ALT devono essere ≤ 5 volte il limite superiore della norma
  • PT/INR ≤ 2 volte il limite superiore della norma e PTT ≤ 2 volte il limite superiore della norma
• Disponibilità a fornire campioni di midollo osseo pre-trattamento (o archivi recenti senza terapia di intervento) e campioni di midollo osseo e sangue periferico durante il trattamento
• Gli effetti dei farmaci in studio sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Le donne in età fertile devono accettare di rimanere astinenti o utilizzare una contraccezione altamente efficace (definita come misure contraccettive che determinano un tasso di fallimento <1% all'anno) durante il periodo di trattamento e per almeno 2 giorni dopo l'ultima dose di acalabrutinib , 90 giorni dopo l'ultima dose di venetoclax o 18 mesi dopo l'ultima dose di obinutuzumab, a seconda di quale sia il periodo più lungo. Gli uomini con partner sessuali femminili in età fertile devono accettare di mantenere l'astinenza o utilizzare misure contraccettive che includano un preservativo più un metodo contraccettivo aggiuntivo che insieme si traducano in un tasso di fallimento <1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose di venetoclax o 6 mesi dopo l'ultima dose di obinutuzumab, a seconda di quale sia il periodo più lungo. Gli uomini dovrebbero astenersi dal donare sperma durante lo stesso periodo. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• I partecipanti che presentano una delle seguenti condizioni allo screening non saranno idonei per l'ammissione allo studio:
• - Partecipanti che sono progrediti o hanno avuto una ricaduta dopo aver ricevuto un inibitore BTK o un inibitore BCL2.
• - Partecipanti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali o che hanno ricevuto agenti sperimentali entro 4 settimane (o 3 emivite, a seconda di quale sia più lungo) dall'inizio del trattamento.

• Terapia immunosoppressiva sistemica concomitante (ad esempio, ciclosporina A, tacrolimus, ecc., entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio o somministrazione cronica di >20 mg/die di corticosteroide equivalente al prednisone entro 7 giorni dalla prima dose)

  -- Nota: i glucocorticoidi per la palliazione dei sintomi del linfoma sono consentiti ma devono essere interrotti al momento dell'inizio della terapia del protocollo.

• Storia di gravi reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a obinutuzumab, venetoclax o acalabrutinib. Pazienti con reazioni ad altri anticorpi monoclonali CD20 (ad es. rituximab, ofatumumab) non sono esclusi se sono stati in grado di tollerare alla fine il trattamento in regime ambulatoriale senza reazioni all'infusione di grado 2 o superiore.

• Partecipanti che hanno una storia di altri tumori maligni eccetto:

  • Neoplasia trattata con intento curativo e senza malattia attiva nota presente e ritenuta a basso rischio di recidiva dal medico curante. L'attuale terapia ormonale adiuvante per la malattia trattata con intento curativo è consentita.
  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia.
  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
  • Cancro alla prostata a basso rischio sulla sorveglianza attiva
  • Altre eccezioni possono essere fatte previa consultazione con la cattedra di studio
• - Partecipanti con metastasi leptomeningee o cerebrali note. L'imaging o l'analisi del liquido spinale per escludere il coinvolgimento del sistema nervoso centrale non sono richiesti, a meno che non vi sia un sospetto clinico da parte dello sperimentatore curante.
• - Partecipanti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore o una lesione traumatica significativa entro 4 settimane dall'inizio del farmaco in studio, partecipanti che non si sono adeguatamente ripresi dagli effetti collaterali di qualsiasi intervento chirurgico maggiore (definito come richiedente anestesia generale) o partecipanti che potrebbero richiedere un intervento chirurgico maggiore durante il corso dello studio.
• Vaccinazione con vaccini vivi attenuati entro 28 giorni dall'ingresso nello studio o necessità di vaccini con virus vivi in ​​qualsiasi momento durante il periodo di studio.
• Pazienti con infezione attiva da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o da virus dell'epatite C (HCV) o da virus dell'epatite B (HBV). I partecipanti HIV positivi non sono idonei a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche tra alcuni componenti della terapia antiretrovirale e venetoclax. I pazienti che sono positivi per l'anticorpo centrale dell'epatite B o per l'antigene di superficie dell'epatite B devono avere un risultato negativo della reazione a catena della polimerasi (PCR) prima dell'arruolamento. Coloro che sono positivi alla PCR saranno esclusi. Saranno gestiti coloro che sono positivi per l'antigene di superficie dell'epatite B e/o per l'anticorpo centrale dell'epatite B ma negativi per il DNA dell'HBV. I pazienti che sono positivi per l'anticorpo HCV devono essere negativi per HCV mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) per essere idonei alla partecipazione allo studio.
• Infezione in corso o recente che richiede antimicrobici per via endovenosa al momento dello screening. I pazienti con uso continuativo di antibiotici profilattici sono ammissibili purché non vi siano prove di infezione attiva e l'antibiotico non sia incluso nell'elenco dei farmaci proibiti.
• Malattia intercorrente incontrollata o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, comprometterebbero la sicurezza del soggetto o metterebbero a rischio indebito i risultati dello studio.
• Le donne in allattamento o in gravidanza sono escluse da questo studio perché è stato dimostrato che venetoclax riduce l'impianto, le dimensioni della cucciolata, i feti vivi e il peso corporeo del feto nei modelli animali. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con venetoclax, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con venetoclax. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
• Disturbi emorragici noti (ad es. malattia di von Willebrand) o emofilia.
• Presenza di un'ulcera gastrointestinale sanguinante diagnosticata mediante endoscopia entro 3 mesi prima dell'arruolamento.
• Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
• - Partecipanti che richiedono warfarin o altri antagonisti della vitamina K per l'anticoagulazione (sono consentiti altri anticoagulanti).
• Malattia cardiovascolare attualmente attiva, clinicamente significativa, come aritmia incontrollata o insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association; o una storia di infarto del miocardio, angina instabile o sindrome coronarica acuta entro 6 mesi prima della randomizzazione. I pazienti con fibrillazione atriale sono ammessi purché siano adeguatamente controllati in frequenza.
• I partecipanti che richiedono un trattamento concomitante con forti inibitori del CYP3A o forti induttori del CYP3A sono esclusi dallo studio. Se i pazienti stanno ricevendo forti inibitori/induttori del CYP3A al momento dello screening ma non richiedono la somministrazione continua di questi agenti, questi pazienti sono idonei se c'è un periodo di sospensione di 7 giorni tra l'interruzione del forte inibitore/induttore del CYP3A e l'inizio del primo farmaco in studio, acalabrutinib.
• I partecipanti che richiedono un trattamento concomitante con inibitori della P-gp o substrati della P-gp con indice terapeutico ristretto sono esclusi dallo studio. Se i pazienti stanno ricevendo inibitori della P-gp o substrati della P-gp con indice terapeutico ristretto al momento dello screening, ma non richiedono la somministrazione continua di questi agenti, questi pazienti sono idonei se vi è un periodo di sospensione di 7 giorni tra l'interruzione della P-gp inibitore e inizio di venetoclax.
• Incapace di deglutire capsule, un gran numero di compresse, o sindrome da malassorbimento, malattia che colpisce in modo significativo la funzione gastrointestinale, o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue se lo sperimentatore ritiene che possa compromettere l'assorbimento sistemico, malattia infiammatoria intestinale attiva e sintomatica o colite ulcerosa, o occlusione intestinale parziale o completa.
• Condizione o malattia co-morbosa significativa che, a giudizio del ricercatore principale, esporrebbe il partecipante a un rischio eccessivo o interferirebbe con lo studio.
• Anamnesi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) confermata in corso.