Avo In R/R og tidligere ubehandlet MCL

Inklusjonskriterier:

• Deltakere må oppfylle følgende kriterier ved screeningundersøkelse for å være kvalifisert til å delta i studien:

• Deltakerne må ha histologisk bestemt mantelcellelymfom med patologisk gjennomgang ved de deltakende institusjonene, som har enten:

  • Tilbakefall eller primær refraktær etter minst én behandlingslinje inkludert anti-CD20 monoklonalt antistoffbehandling (del A) eller; Hadde ingen tidligere anti-lymfombehandling annet enn kortikosteroider eller strålebehandling (del B og C).
  • Deltakere i del A, med tilbakefall eller refraktære etter tidligere behandling, kan ha hatt en tidligere autolog eller allogen stamcelletransplantasjon og kan ha blitt behandlet med kimære antigenreseptor-T-celler (CAR T-celler).

• Deltakere i del B og C, uten forutgående anti-lymfomterapi, må kreve behandling som definert av ett av følgende kriterier:

  • Symptomatisk adenopati eller splenomegali
  • Lokale symptomer på grunn av ekstranodal sykdom
  • Nedsatt organfunksjon på grunn av sykdomsinvolvering, inkludert cytopenier på grunn av marginvolvering (WBC <1,5x109/L; absolutt nøytrofiltall [ANC] <1,0x109/L, Hgb <10g/dL; blodplater <100x109/L)
  • Tilstedeværelse av systemiske B-symptomer (feber, gjennomvåt nattesvette eller utilsiktet vekttap ≥ 10 % kroppsvekt i løpet av de siste 6 månedene) eller funksjonelt signifikant tretthet
• Deltakere i del B uten forutgående anti-lymfomterapi bør anses som ikke kvalifisert for autolog stamcelletransplantasjon av den behandlende legen og/eller ha en TP53-mutasjon detektert ved neste generasjons sekvensering ved en variant (mutant) allelfraksjon over den validerte terskelen for kaller en ny variant eller høyt TP53-uttrykk på immunhistokjemi (>50 % positive lymfomceller)
• Deltakere i del C uten tidligere anti-lymfomterapi bør anses å være kvalifisert for autolog stamcelletransplantasjon av behandlingslegen og har ingen bevis for TP53-mutasjon (TP53 villtype) påvist ved neste generasjons sekvensering og ingen bevis for høy TP53-ekspresjon på immunhistokjemi
• Deltakere i del B og C må ha en arkivert formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) tumorvevsprøve fra den originale diagnostiske biopsien og perifert blod tilgjengelig for innsending til Adaptive Biotechnologies for ClonoSEQ®ID molekylær markøridentifikasjon av en unik klonal immunoglobulin DNA-sekvens . Bare de deltakerne i del B og C som har en molekylær markør identifisert fra det perifere blodet, vil være kvalifisert for behandlingsavbrudd drevet av minimal restsykdom (MRD).
• Deltakere i del B og C som ikke har en molekylær markør identifisert av ClonoSEQ fra det perifere blodet, vil bli ansett for å være MRD ubestemte og er ikke kvalifisert for MRD-drevne behandlingsavbrudd av perifert blod. Disse deltakerne vil kunne melde seg på studien forutsatt at alle andre kvalifikasjonskriterier er oppfylt, men vil motta 7 sykluser med AVO-kombinasjonsterapi etterfulgt av 17 sykluser med acalabrutinib og venetoclax-behandling (24 totale sykluser av AV) og 2 års vedlikehold av obinutuzumab for en totalt 31 terapisykluser.
• Målbar sykdom med lymfeknute eller tumormasse ≥ 1,5 cm i minst én dimensjon ved CT, PET/CT eller MR. Pasienter uten målbar sykdom vil være kvalifisert hvis de har marginvolvering og cytopenier relatert til deres lymfom (hemoglobin <10 g/dL, absolutt nøytrofiltall < 1,0 x 109/L, eller blodplater < 100 x 109/L) ELLER symptomatisk splenomegali > 15 cm i kraniokaudal diameter.
• Alder ≥ 18 år.
• ECOG-ytelsesstatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %)

• Deltakerne må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 750 celler/mm3 (0,75 x109/L) med mindre på grunn av marginvolvering av lymfom, i hvilket tilfelle ANC må være ≥ 500 celler/mm3 (0,5x109/L)
  • Blodplateantall uten transfusjonsstøtte må være ≥ 75 000 celler/mm3 (75 x109/L), med mindre på grunn av marginvolvering av lymfom, i så fall må blodplater være ≥ 50 000 celler/mm3 (50 x109/L)
  • Hemoglobin uten transfusjonsstøtte må være ≥ 8,0 g/dL (80 g/L) med mindre på grunn av marginvolvering av lymfom, i så fall må hemoglobin være ≥ 7,0 g/dL (70 g/L)
  • Kreatininclearance (CrCl) ≥ 50 ml/min ved bruk av 24-timers urinoppsamling for kreatininclearance eller beregnet CrCl eller beregnet glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ≥ 50 ml/min/1,73 m2 ved å bruke CKD-EPI-ligningen
  • Totalt bilirubin ≤ 2 ganger øvre normalgrense, med mindre det er sykdomsinvolvering i leveren, hemolyse eller en kjent historie med Gilberts sykdom, i så fall må direkte bilirubin være ≤ 3 ganger øvre normalgrense
  • ASAT og ALAT ≤ 2,5 ganger øvre normalgrense, med mindre det er dokumentert leverpåvirkning av lymfom, i så fall må ASAT og ALAT være ≤ 5 ganger øvre normalgrense
  • PT/INR ≤ 2 ganger øvre normalgrense og PTT ≤ 2 ganger øvre normalgrense
• Vilje til å gi benmarg før behandling (eller nyere arkivering uten intervenerende behandling) og benmarg og perifere blodprøver under behandling
• Effekten av studiemedikamentene på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Kvinner i fertil alder må gå med på å forbli avholdende eller bruke svært effektiv prevensjon (definert som prevensjonstiltak som resulterer i en sviktrate på <1 % per år) under behandlingsperioden og i minst 2 dager etter siste dose av acalabrutinib , 90 dager etter siste dose med venetoclax eller 18 måneder etter siste dose med obinutuzumab, avhengig av hva som er lengst. Menn med kvinnelige seksuelle partnere i fertil alder bør godta å forbli avholdende eller bruke prevensjonstiltak som inkluderer kondom pluss en ekstra prevensjonsmetode som til sammen resulterer i en sviktrate på <1 % per år i løpet av behandlingsperioden og i minst 90 dager etter den siste dosen av venetoclax eller 6 måneder etter den siste dosen av obinutuzumab, avhengig av hva som er lengst. Menn bør avstå fra å donere sæd i samme periode. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som viser noen av følgende forhold ved screening vil ikke være kvalifisert for opptak til studien:
• Deltakere som har progrediert eller fått tilbakefall etter å ha mottatt enten en BTK-hemmer eller BCL2-hemmer.
• Deltakere som får andre undersøkelsesmidler, eller har mottatt undersøkelsesmidler innen 4 uker (eller 3 halveringstider, avhengig av hva som er lengst) etter påbegynt behandling.

• Samtidig systemisk immunsuppressiv terapi (f.eks. ciklosporin A, takrolimus, etc., innen 28 dager etter den første dosen av studiemedikamentet eller kronisk administrering av >20 mg/dag prednisonekvivalent kortikosteroid innen 7 dager etter den første dosen)

  -- Merk: Glukokortikoider for lindring av lymfomsymptomer er tillatt, men må seponeres ved oppstart av protokollbehandling.

• Anamnese med alvorlige allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som obinutuzumab, venetoclax eller acalabrutinib. Pasienter med reaksjoner på andre CD20 monoklonale antistoffer (f. rituximab, ofatumumab) utelukkes ikke dersom de til slutt kunne tolerere behandling i poliklinisk setting uten grad 2 eller høyere infusjonsreaksjoner.

• Deltakere som har en historie med andre maligniteter unntatt:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom tilstede og følte seg med lav risiko for tilbakefall av behandlende lege. Gjeldende adjuvant hormonbehandling for sykdom behandlet med kurativ hensikt er tillatt.
  • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom.
  • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom.
  • Lavrisiko prostatakreft ved aktiv overvåking
  • Andre unntak kan gjøres etter samråd med studieleder
• Deltakere med kjente leptomeningeale eller hjernemetastaser. Bildediagnostikk eller spinalvæskeanalyse for å utelukke CNS-involvering er ikke nødvendig, med mindre det er klinisk mistanke fra den behandlende etterforskeren.
• Deltakere som har hatt en større operasjon eller betydelig traumatisk skade innen 4 uker etter oppstart av studiemedikamentet, deltakere som ikke har kommet seg tilstrekkelig etter bivirkningene av noen større operasjon (definert som å kreve generell anestesi), eller deltakere som kan trenge større operasjoner under studieforløpet.
• Vaksinert med levende, svekkede vaksiner innen 28 dager etter studiestart eller behov for levende virusvaksiner når som helst i studieperioden.
• Pasienter med humant immunsviktvirus (HIV) eller aktivt hepatitt C-virus (HCV) eller hepatitt B-virus (HBV) infeksjon. HIV-positive deltakere er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner mellom visse komponenter av antiretroviral terapi og venetoklaks. Pasienter som er positive for hepatitt B kjerneantistoff eller hepatitt B overflateantigen må ha et negativt resultat av polymerasekjedereaksjon (PCR) før innrullering. De som er PCR-positive vil bli ekskludert. De som er positive for enten hepatitt B overflateantigen og/eller hepatitt B kjerneantistoff, men negative for HBV DNA vil bli behandlet. Pasienter som er positive for HCV-antistoff må være negative for HCV ved polymerasekjedereaksjon (PCR) for å være kvalifisert for studiedeltakelse.
• Pågående eller nylig infeksjon som krever intravenøse antimikrobielle midler på tidspunktet for screening. Pasienter med pågående bruk av profylaktisk antibiotika er kvalifisert så lenge det ikke er tegn på aktiv infeksjon og antibiotikaen ikke er inkludert på listen over forbudte medisiner.
• Ukontrollert sammenfallende sykdom eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav, kompromittere forsøkspersonens sikkerhet eller sette studieresultatene i urimelig risiko.
• Ammende eller gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi venetoklaks har vist seg å redusere implantasjon, kullstørrelse, levende fostre og fosterets kroppsvekt i dyremodeller. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med venetoklaks, bør amming avbrytes hvis moren behandles med venetoklaks. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien.
• Kjente blødningsforstyrrelser (f. von Willebrands sykdom) eller hemofili.
• Tilstedeværelse av et blødende magesår diagnostisert ved endoskopi innen 3 måneder før registrering.
• Anamnese med slag eller intrakraniell blødning innen 6 måneder før påmelding.
• Deltakere som trenger warfarin eller andre vitamin K-antagonister for antikoagulasjon (andre antikoagulantia er tillatt).
• For tiden aktiv, klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom, slik som ukontrollert arytmi eller kongestiv hjertesvikt i klasse 3 eller 4 som definert av New York Heart Association Functional Classification; eller en historie med hjerteinfarkt, ustabil angina eller akutt koronarsyndrom innen 6 måneder før randomisering. Pasienter med atrieflimmer er tillatt så lenge de er tilstrekkelig ratekontrollert.
• Deltakere som trenger samtidig behandling med sterke CYP3A-hemmere eller sterke CYP3A-induktorer er ekskludert fra studien. Hvis pasienter får sterke CYP3A-hemmere/induktorer på tidspunktet for screening, men ikke krever kontinuerlig administrering av disse midlene, er disse pasientene kvalifiserte dersom det er en 7-dagers utvaskingsperiode mellom seponering av den sterke CYP3A-hemmeren/induktoren og initiering av den første studiemedisin, acalabrutinib.
• Deltakere som trenger samtidig behandling med P-gp-hemmere eller P-gp-substrater med smal terapeutisk indeks er ekskludert fra studien. Hvis pasienter får P-gp-hemmere eller P-gp-substrater med smal terapeutisk indeks på tidspunktet for screening, men ikke krever kontinuerlig administrering av disse midlene, er disse pasientene kvalifiserte dersom det er en 7-dagers utvaskingsperiode mellom seponering av P-gp hemmer og initiering av venetoklaks.
• Ute av stand til å svelge kapsler, et stort antall tabletter, eller malabsorpsjonssyndrom, sykdom som signifikant påvirker gastrointestinal funksjon, eller reseksjon av mage eller tynntarm hvis etterforskeren mener å kompromittere systemisk absorpsjon, aktiv, symptomatisk inflammatorisk tarmsykdom eller ulcerøs kolitt, eller delvis eller fullstendig tarmobstruksjon.
• Betydelig komorbid tilstand eller sykdom som etter hovedetterforskerens vurdering vil sette deltakeren i en unødig risiko eller forstyrre studien.
• Anamnese med eller pågående bekreftet progressiv multifokal leukoencefalopati (PML).