Avo In R/R en eerder onbehandelde MCL

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten bij het screeningsonderzoek aan de volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek:

• Deelnemers moeten histologisch bepaald mantelcellymfoom hebben met pathologische beoordeling bij de deelnemende instellingen, dat ofwel:

  • Recidiverend of primair refractair na ten minste één therapielijn inclusief anti-CD20 monoklonale antilichaambehandeling (deel A) of; Had geen andere anti-lymfoomtherapie dan corticosteroïden of radiotherapie (deel B en C).
  • Deelnemers aan deel A, recidiverend of refractair na eerdere therapie, hebben mogelijk eerder een autologe of allogene stamceltransplantatie ondergaan en zijn mogelijk behandeld met chimere antigeenreceptor-T-cellen (CAR-T-cellen).

• Deelnemers aan deel B en C, zonder voorafgaande antilymfoomtherapie, moeten een behandeling nodig hebben volgens een van de volgende criteria:

  • Symptomatische adenopathie of splenomegalie
  • Lokale symptomen als gevolg van extranodale ziekte
  • Verslechtering van de orgaanfunctie als gevolg van ziektebetrokkenheid, waaronder cytopenieën als gevolg van beenmergbetrokkenheid (WBC <1,5x109/L; absoluut aantal neutrofielen [ANC] <1,0x109/L, Hgb <10g/dL; bloedplaatjes <100x109/L)
  • Aanwezigheid van systemische B-symptomen (koorts, doorweekt nachtelijk zweten of onbedoeld gewichtsverlies ≥ 10% lichaamsgewicht in de afgelopen 6 maanden) of functioneel significante vermoeidheid
• Deelnemers aan deel B zonder voorafgaande antilymfoomtherapie moeten door de behandelend arts worden geacht niet in aanmerking te komen voor autologe stamceltransplantatie en/of bij wie een TP53-mutatie is gedetecteerd door next generation sequencing bij een variante (mutante) allelfractie boven de gevalideerde drempel voor een nieuwe variant of hoge TP53-expressie op immunohistochemie aanroepen (> 50% positieve lymfoomcellen)
• Deelnemers aan deel C zonder voorafgaande anti-lymfoomtherapie moeten door de behandelende arts geacht worden in aanmerking te komen voor autologe stamceltransplantatie en er is geen bewijs van TP53-mutatie (TP53 wildtype) gedetecteerd door next generation sequencing en geen bewijs van hoge TP53-expressie op immunohistochemie
• Deelnemers aan deel B en C moeten een gearchiveerd in formaline gefixeerd in paraffine ingebed (FFPE) tumorweefselmonster van de oorspronkelijke diagnostische biopsie en perifeer bloed beschikbaar hebben voor indiening bij Adaptive Biotechnologies voor ClonoSEQ®ID moleculaire markeridentificatie van een unieke klonale immunoglobuline-DNA-sequentie . Alleen die deelnemers in deel B en C die een moleculaire marker hebben geïdentificeerd uit het perifere bloed, komen in aanmerking voor onderbrekingen van de behandeling door minimale residuele ziekte (MRD).
• Deelnemers aan deel B en C die geen door ClonoSEQ geïdentificeerde moleculaire marker uit het perifere bloed hebben, worden beschouwd als MRD onbepaald en komen niet in aanmerking voor MRD-gestuurde behandelingsonderbrekingen in perifeer bloed. Deze deelnemers kunnen deelnemen aan de studie, ervan uitgaande dat aan alle andere geschiktheidscriteria is voldaan, maar ze zullen 7 cycli van AVO-combinatietherapie krijgen, gevolgd door 17 cycli van acalabrutinib- en venetoclax-therapie (24 totale cycli van AV) en 2 jaar onderhoudsobinutuzumab voor een in totaal 31 therapiecycli.
• Meetbare ziekte met een lymfeklier- of tumormassa ≥ 1,5 cm in ten minste één dimensie met CT, PET/CT of MRI. Patiënten zonder meetbare ziekte komen in aanmerking als ze betrokken zijn bij het beenmerg en cytopenieën gerelateerd aan hun lymfoom (hemoglobine <10 g/dl, absoluut aantal neutrofielen < 1,0 x 109/l, of bloedplaatjes < 100 x 109/l) OF symptomatische splenomegalie > 15 cm in craniocaudale diameter.
• Leeftijd ≥ 18 jaar.
• ECOG-prestatiestatus ≤2 (Karnofsky ≥60%)

• Deelnemers moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 750 cellen/mm3 (0,75 x 109/l), tenzij door betrokkenheid van het beenmerg door lymfoom, in welk geval de ANC ≥ 500 cellen/mm3 (0,5 x 109/l) moet zijn
  • Het aantal bloedplaatjes zonder transfusieondersteuning moet ≥ 75.000 cellen/mm3 (75 x 109/l) zijn, tenzij vanwege betrokkenheid van het beenmerg door lymfoom, in welk geval het aantal bloedplaatjes ≥ 50.000 cellen/mm3 (50 x109/l) moet zijn
  • Hemoglobine zonder transfusie-ondersteuning moet ≥ 8,0 g/dl (80 g/l) zijn, tenzij door betrokkenheid van het beenmerg door lymfoom, in welk geval hemoglobine ≥ 7,0 g/dl (70 g/l) moet zijn
  • Creatinineklaring (CrCl) ≥ 50 ml/min met gebruik van 24-uurs urineverzameling voor creatinineklaring of berekende CrCl of berekende glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥ 50 ml/min/1,73 m2 met behulp van de CKD-EPI-vergelijking
  • Totaal bilirubine ≤ 2 keer de bovengrens van normaal, tenzij er sprake is van ziektebetrokkenheid van de lever, hemolyse of een bekende voorgeschiedenis van de ziekte van Gilbert, in welk geval direct bilirubine ≤ 3 keer de bovengrens van normaal moet zijn
  • ASAT en ALAT ≤ 2,5 keer de bovengrens van normaal, tenzij gedocumenteerde leverbetrokkenheid door lymfoom, in welk geval ASAT en ALAT ≤ 5 keer de bovengrens van normaal moeten zijn
  • PT/INR ≤ 2 keer de bovengrens van normaal en PTT ≤ 2 keer de bovengrens van normaal
• Bereidheid om vóór de behandeling beenmerg (of recente archivering zonder tussenliggende therapie) en beenmerg- en perifere bloedmonsters tijdens de behandeling te verstrekken
• De effecten van de onderzoeksgeneesmiddelen op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen onthouding te blijven of zeer effectieve anticonceptie te gebruiken (gedefinieerd als anticonceptiemaatregelen die resulteren in een faalpercentage van <1% per jaar) tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 2 dagen na de laatste dosis acalabrutinib 90 dagen na de laatste dosis venetoclax of 18 maanden na de laatste dosis obinutuzumab, afhankelijk van welke periode het langst is. Mannen met vrouwelijke seksuele partners die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen om onthouding te blijven of anticonceptiemaatregelen te nemen, waaronder een condoom plus een aanvullende anticonceptiemethode die samen resulteren in een faalpercentage van <1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 90 dagen daarna. de laatste dosis venetoclax of 6 maanden na de laatste dosis obinutuzumab, afhankelijk van welke periode het langst is. Mannen mogen gedurende dezelfde periode geen sperma doneren. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die bij de screening een van de volgende aandoeningen vertonen, komen niet in aanmerking voor toelating tot het onderzoek:
• Deelnemers die zijn gevorderd of teruggevallen na het ontvangen van een BTK-remmer of BCL2-remmer.
• Deelnemers die andere onderzoeksagentia krijgen of binnen 4 weken (of 3 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is) na het begin van de behandeling, onderzoeksagentia hebben gekregen.

• Gelijktijdige systemische immunosuppressieve therapie (bijv. ciclosporine A, tacrolimus, enz., binnen 28 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of chronische toediening van >20 mg/dag prednison-equivalent corticosteroïd binnen 7 dagen na de eerste dosis)

  -- Opmerking: Glucocorticoïden voor verlichting van lymfoomsymptomen zijn toegestaan, maar moeten worden stopgezet op het moment dat de protocoltherapie wordt gestart.

• Geschiedenis van ernstige allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als obinutuzumab, venetoclax of acalabrutinib. Patiënten met reacties op andere CD20 monoklonale antilichamen (bijv. rituximab, ofatumumab) worden niet uitgesloten als ze de behandeling in een poliklinische setting uiteindelijk konden verdragen zonder infusiereacties van graad 2 of hoger.

• Deelnemers met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten behalve:

  • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte aanwezig en met een laag risico op herhaling door de behandelend arts. De huidige adjuvante hormonale therapie voor ziekte die curatief wordt behandeld, is toegestaan.
  • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte.
  • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte.
  • Prostaatkanker met een laag risico op actief toezicht
  • Andere uitzonderingen kunnen worden gemaakt na overleg met de studievoorzitter
• Deelnemers met bekende leptomeningeale of hersenmetastasen. Beeldvorming of analyse van het ruggenmergvocht om betrokkenheid van het CZS uit te sluiten is niet vereist, tenzij er een klinisch vermoeden bestaat door de behandelend onderzoeker.
• Deelnemers die binnen 4 weken na de start van het onderzoeksgeneesmiddel een grote operatie of een aanzienlijk traumatisch letsel hebben ondergaan, deelnemers die niet voldoende zijn hersteld van de bijwerkingen van een grote operatie (gedefinieerd als het vereisen van algehele anesthesie), of deelnemers die mogelijk een grote operatie nodig hebben tijdens het verloop van de studie.
• Gevaccineerd met levende, verzwakte vaccins binnen 28 dagen na aanvang van de studie of behoefte aan levende virusvaccins op enig moment tijdens de studieperiode.
• Patiënten met een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actief hepatitis C-virus (HCV) of hepatitis B-virus (HBV). HIV-positieve deelnemers komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties tussen bepaalde componenten van antiretrovirale therapie en venetoclax. Patiënten die positief zijn voor hepatitis B-kernantilichaam of hepatitis B-oppervlakte-antigeen moeten een negatief resultaat van de polymerasekettingreactie (PCR) hebben voordat ze worden ingeschreven. Degenen die PCR-positief zijn, worden uitgesloten. Degenen die positief zijn voor hepatitis B-oppervlakteantigeen en/of hepatitis B-kernantilichaam, maar negatief voor HBV-DNA, zullen worden behandeld. Patiënten die positief zijn voor HCV-antilichamen moeten negatief zijn voor HCV door polymerasekettingreactie (PCR) om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek.
• Lopende of recente infectie waarvoor intraveneuze antimicrobiële middelen nodig zijn op het moment van screening. Patiënten die voortdurend profylactische antibiotica gebruiken, komen in aanmerking zolang er geen bewijs is van een actieve infectie en het antibioticum niet op de lijst met verboden medicijnen staat.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken, de veiligheid van de proefpersoon in gevaar zouden brengen of de studieresultaten in gevaar zouden brengen.
• Zogende of zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat is aangetoond dat venetoclax de innesteling, worpgrootte, levende foetussen en foetaal lichaamsgewicht vermindert in diermodellen. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met venetoclax, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met venetoclax. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt.
• Bekende bloedingsstoornissen (bijv. de ziekte van von Willebrand) of hemofilie.
• Aanwezigheid van een bloedende gastro-intestinale zweer gediagnosticeerd door endoscopie binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving.
• Geschiedenis van beroerte of intracraniële bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving.
• Deelnemers die warfarine of andere vitamine K-antagonisten nodig hebben voor antistolling (andere anticoagulantia zijn toegestaan).
• Momenteel actieve, klinisch significante hart- en vaatziekten, zoals ongecontroleerde aritmie of congestief hartfalen van klasse 3 of 4 zoals gedefinieerd door de functionele classificatie van de New York Heart Association; of een voorgeschiedenis van myocardinfarct, onstabiele angina of acuut coronair syndroom binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie. Patiënten met boezemfibrilleren zijn toegestaan ​​zolang ze voldoende snelheidsgecontroleerd zijn.
• Deelnemers die gelijktijdige behandeling met sterke CYP3A-remmers of sterke CYP3A-inductoren nodig hebben, worden uitgesloten van de studie. Als patiënten op het moment van de screening sterke CYP3A-remmers/-inductoren krijgen, maar geen continue toediening van deze middelen nodig hebben, komen deze patiënten in aanmerking als er een wash-outperiode van 7 dagen zit tussen het stopzetten van de sterke CYP3A-remmer/-inductor en het starten van de eerste behandeling. studiegeneesmiddel, acalabrutinib.
• Deelnemers die gelijktijdige behandeling met P-gp-remmers of P-gp-substraten met een smalle therapeutische breedte nodig hebben, worden uitgesloten van de studie. Als patiënten op het moment van de screening P-gp-remmers of P-gp-substraten met een smalle therapeutische breedte krijgen, maar geen continue toediening van deze middelen nodig hebben, komen deze patiënten in aanmerking als er een wash-outperiode van 7 dagen zit tussen stopzetting van de P-gp-behandeling. remmer en start van venetoclax.
• Niet in staat om capsules door te slikken, een groot aantal tabletten, of malabsorptiesyndroom, ziekte die de gastro-intestinale functie significant aantast, of resectie van de maag of dunne darm als de onderzoeker denkt dat dit de systemische absorptie in gevaar brengt, actieve, symptomatische inflammatoire darmziekte of colitis ulcerosa, of gedeeltelijke of volledige darmobstructie.
• Significante comorbide aandoening of ziekte die naar het oordeel van de hoofdonderzoeker de deelnemer een onnodig risico zou geven of het onderzoek zou verstoren.
• Geschiedenis van of aanhoudende bevestigde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML).