Avo In R/R og tidligere ubehandlet MCL

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal opfylde følgende kriterier ved screeningsundersøgelse for at være berettiget til at deltage i undersøgelsen:

• Deltagerne skal have histologisk bestemt mantelcellelymfom med patologisk gennemgang på de deltagende institutioner, der har enten:

  • Tilbagefaldende eller primær refraktær efter mindst én behandlingslinje inklusive anti-CD20 monoklonalt antistofbehandling (del A) eller; Havde ingen tidligere anti-lymfombehandling udover kortikosteroider eller strålebehandling (del B og C).
  • Deltagere i del A, med tilbagefald eller refraktære efter forudgående behandling, kan have haft en tidligere autolog eller allogen stamcelletransplantation og kan være blevet behandlet med kimære antigenreceptor T-celler (CAR T-celler).

• Deltagere i del B og C, uden forudgående anti-lymfomterapi, skal kræve behandling som defineret af et af følgende kriterier:

  • Symptomatisk adenopati eller splenomegali
  • Lokale symptomer på grund af ekstranodal sygdom
  • Organfunktionsnedsættelse på grund af sygdomsinvolvering, herunder cytopenier på grund af marvpåvirkning (WBC <1,5x109/L; absolut neutrofiltal [ANC] <1,0x109/L, Hgb <10g/dL; blodplader <100x109/L)
  • Tilstedeværelse af systemiske B-symptomer (feber, drivende nattesved eller utilsigtet vægttab ≥ 10 % kropsvægt i løbet af de foregående 6 måneder) eller funktionelt signifikant træthed
• Deltagere i del B uden forudgående anti-lymfomterapi bør anses for at være uegnede til autolog stamcelletransplantation af den behandlende læge og/eller have en TP53-mutation påvist ved næste generations sekventering ved en variant (mutant) allelfraktion over den validerede tærskel for kalder en ny variant eller høj TP53-ekspression på immunhistokemi (>50 % positive lymfomceller)
• Deltagere i del C uden forudgående anti-lymfomterapi bør anses for at være kvalificerede til autolog stamcelletransplantation af behandlingslægen og har ingen tegn på TP53-mutation (TP53-vildtype) påvist ved næste generations sekventering og ingen tegn på høj TP53-ekspression på immunhistokemi
• Deltagere i del B og C skal have en arkiveret formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) tumorvævsprøve fra den originale diagnostiske biopsi og perifert blod tilgængeligt til indsendelse til Adaptive Biotechnologies for ClonoSEQ®ID molekylær markøridentifikation af en unik klonal immunoglobulin DNA-sekvens . Kun de deltagere i del B og C, som har en molekylær markør identificeret fra det perifere blod, vil være berettiget til minimal residual disease (MRD) drevne behandlingsafbrydelser.
• Deltagere i del B og C, som ikke har en molekylær markør identificeret af ClonoSEQ fra det perifere blod, vil blive anset for at være MRD ubestemmelige og er ikke berettigede til MRD-drevne behandlingsafbrydelser fra perifert blod. Disse deltagere vil være i stand til at tilmelde sig undersøgelsen under forudsætning af, at alle andre berettigelseskriterier er opfyldt, men vil modtage 7 cyklusser af AVO-kombinationsterapi efterfulgt af 17 cyklusser med acalabrutinib og venetoclax-terapi (24 samlede cyklusser af AV) og 2 års vedligeholdelse af obinutuzumab i en i alt 31 behandlingscyklusser.
• Målbar sygdom med en lymfeknude eller tumormasse ≥ 1,5 cm i mindst én dimension ved CT, PET/CT eller MR. Patienter uden målbar sygdom vil være berettiget, hvis de har marvpåvirkning og cytopenier relateret til deres lymfom (hæmoglobin <10 g/dL, absolut neutrofiltal < 1,0 x 109/L eller blodplader < 100 x 109/L) ELLER symptomatisk splenomegali > 15 cm i kranioaudal diameter.
• Alder ≥ 18 år.
• ECOG ydeevnestatus ≤2 (Karnofsky ≥60%)

• Deltagerne skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 750 celler/mm3 (0,75 x109/L), medmindre det skyldes marvpåvirkning af lymfom, i hvilket tilfælde ANC skal være ≥ 500 celler/mm3 (0,5x109/L)
  • Trombocyttal uden transfusionsstøtte skal være ≥ 75.000 celler/mm3 (75 x109/L), medmindre det skyldes marvpåvirkning af lymfom, i hvilket tilfælde blodplader skal være ≥ 50.000 celler/mm3 (50 x109/L)
  • Hæmoglobin uden transfusionsstøtte skal være ≥ 8,0 g/dL (80 g/L), medmindre det skyldes marvpåvirkning af lymfom, i hvilket tilfælde hæmoglobin skal være ≥ 7,0 g/dL (70 g/L)
  • Kreatininclearance (CrCl) ≥ 50 ml/min ved brug af 24-timers urinopsamling til kreatininclearance eller beregnet CrCl eller beregnet glomerulær filtrationshastighed (GFR) ≥ 50 ml/min/1,73 m2 ved hjælp af CKD-EPI-ligningen
  • Total bilirubin ≤ 2 gange den øvre grænse for normal, medmindre der er sygdomsinvolvering i leveren, hæmolyse eller en kendt historie med Gilberts sygdom, i hvilket tilfælde direkte bilirubin skal være ≤ 3 gange den øvre grænse for normal
  • ASAT og ALAT ≤ 2,5 gange den øvre normalgrænse, medmindre der er dokumenteret leverpåvirkning af lymfom, i hvilket tilfælde ASAT og ALAT skal være ≤ 5 gange den øvre normalgrænse
  • PT/INR ≤ 2 gange den øvre grænse for normal og PTT ≤ 2 gange den øvre grænse for normal
• Vilje til at give knoglemarv før behandling (eller nyere arkivering uden mellemliggende terapi) og knoglemarv og perifere blodprøver under behandling
• Virkningerne af undersøgelseslægemidlerne på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at forblive afholdende eller bruge højeffektiv prævention (defineret som præventionsforanstaltninger, der resulterer i en fejlrate på <1 % pr. år) under behandlingsperioden og i mindst 2 dage efter den sidste dosis acalabrutinib 90 dage efter den sidste dosis af venetoclax eller 18 måneder efter den sidste dosis af obinutuzumab, alt efter hvad der er længst. Mænd med kvindelige seksuelle partnere i den fødedygtige alder bør acceptere at forblive afholdende eller bruge præventionsforanstaltninger, som omfatter et kondom plus en ekstra præventionsmetode, der tilsammen resulterer i en fejlrate på <1 % om året i behandlingsperioden og i mindst 90 dage efter. den sidste dosis af venetoclax eller 6 måneder efter den sidste dosis af obinutuzumab, alt efter hvad der er længst. Mænd bør undlade at donere sæd i samme periode. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der udviser nogen af ​​følgende forhold ved screeningen, vil ikke være berettiget til optagelse i undersøgelsen:
• Deltagere, der har udviklet sig eller fået tilbagefald efter at have modtaget enten en BTK-hæmmer eller BCL2-hæmmer.
• Deltagere, der modtager andre forsøgsmidler eller har modtaget forsøgsmidler inden for 4 uger (eller 3 halveringstider, alt efter hvad der er længst) efter påbegyndelse af behandlingen.

• Samtidig systemisk immunsuppressiv behandling (f.eks. cyclosporin A, tacrolimus osv. inden for 28 dage efter den første dosis af forsøgslægemidlet eller kronisk administration af >20 mg/dag prednisonækvivalent kortikosteroid inden for 7 dage efter den første dosis)

  -- Bemærk: Glukokortikoider til lindring af lymfomsymptomer er tilladt, men skal seponeres på tidspunktet for påbegyndelse af protokolbehandling.

• Anamnese med alvorlige allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som obinutuzumab, venetoclax eller acalabrutinib. Patienter med reaktioner på andre CD20 monoklonale antistoffer (f. rituximab, ofatumumab) er ikke udelukket, hvis de til sidst var i stand til at tolerere behandling i ambulant regi uden grad 2 eller højere infusionsreaktioner.

• Deltagere, der har en historie med andre maligne sygdomme undtagen:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom til stede og føltes at have lav risiko for tilbagefald af behandlende læge. Nuværende adjuverende hormonbehandling til sygdom behandlet med helbredende hensigt er tilladt.
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom.
  • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom.
  • Lavrisiko prostatacancer på aktiv overvågning
  • Andre undtagelser kan ske efter samråd med studielederen
• Deltagere med kendte leptomeningeale eller hjernemetastaser. Billeddiagnostik eller spinalvæskeanalyse for at udelukke CNS-involvering er ikke påkrævet, medmindre der er klinisk mistanke hos den behandlende investigator.
• Deltagere, der har haft en større operation eller betydelig traumatisk skade inden for 4 uger efter start af studielægemidlet, deltagere, der ikke er kommet sig tilstrækkeligt over bivirkningerne af en større operation (defineret som krævende generel anæstesi), eller deltagere, der kan kræve større operation under studiets forløb.
• Vaccineret med levende, svækkede vacciner inden for 28 dage efter undersøgelsens start eller behov for levende virusvacciner på et hvilket som helst tidspunkt i undersøgelsesperioden.
• Patienter med human immundefektvirus (HIV) eller aktiv hepatitis C virus (HCV) eller hepatitis B virus (HBV) infektion. HIV-positive deltagere er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner mellem visse komponenter af antiretroviral terapi og venetoclax. Patienter, der er positive for hepatitis B-kerneantistof eller hepatitis B-overfladeantigen, skal have et negativt resultat af polymerasekædereaktion (PCR) før indskrivning. De, der er PCR-positive, vil blive udelukket. De, der er positive for enten hepatitis B-overfladeantigen og/eller hepatitis B-kerneantistof, men negative for HBV-DNA, vil blive behandlet. Patienter, der er positive for HCV-antistof, skal være negative for HCV ved polymerasekædereaktion (PCR) for at være berettiget til undersøgelsesdeltagelse.
• Igangværende eller nylig infektion, der kræver intravenøse antimikrobielle midler på tidspunktet for screening. Patienter med løbende brug af profylaktisk antibiotika er berettigede, så længe der ikke er tegn på aktiv infektion, og antibiotikummet ikke er opført på listen over forbudte medicin.
• Ukontrolleret sammenfaldende sygdom eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, kompromittere forsøgspersonens sikkerhed eller sætte undersøgelsens resultater i unødig risiko.
• Ammende eller gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi venetoclax har vist sig at reducere implantation, kuldstørrelse, levende fostre og føtal kropsvægt i dyremodeller. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med venetoclax, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med venetoclax. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse.
• Kendte blødningsforstyrrelser (f. von Willebrands sygdom) eller hæmofili.
• Tilstedeværelse af et blødende mave-tarmsår diagnosticeret ved endoskopi inden for 3 måneder før indskrivning.
• Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder før indskrivning.
• Deltagere, der kræver warfarin eller andre vitamin K-antagonister til antikoagulering (andre antikoagulantia er tilladt).
• Aktuelt aktiv, klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, såsom ukontrolleret arytmi eller klasse 3 eller 4 kongestiv hjertesvigt som defineret af New York Heart Association Functional Classification; eller en historie med myokardieinfarkt, ustabil angina eller akut koronarsyndrom inden for 6 måneder før randomisering. Patienter med atrieflimren er tilladt, så længe de er tilstrækkeligt frekvenskontrolleret.
• Deltagere, som kræver samtidig behandling med stærke CYP3A-hæmmere eller stærke CYP3A-inducere, er udelukket fra undersøgelsen. Hvis patienter får stærke CYP3A-hæmmere/inducere på screeningstidspunktet, men ikke kræver kontinuerlig administration af disse midler, er disse patienter kvalificerede, hvis der er en 7-dages udvaskningsperiode mellem seponering af den stærke CYP3A-hæmmer/inducer og påbegyndelse af den første studielægemiddel, acalabrutinib.
• Deltagere, som kræver samtidig behandling med P-gp-hæmmere eller P-gp-substrater med snævert terapeutisk indeks, er udelukket fra undersøgelsen. Hvis patienter får P-gp-hæmmere eller P-gp-substrater med smalt terapeutisk indeks på tidspunktet for screening, men ikke kræver kontinuerlig administration af disse midler, er disse patienter kvalificerede, hvis der er en 7-dages udvaskningsperiode mellem seponering af P-gp. inhibitor og initiering af venetoclax.
• Ude af stand til at sluge kapsler, et stort antal tabletter eller malabsorptionssyndrom, sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen eller resektion af maven eller tyndtarmen, hvis efterforskeren mener at kompromittere systemisk absorption, aktiv, symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom eller colitis ulcerosa, eller delvis eller fuldstændig tarmobstruktion.
• Betydelig komorbid tilstand eller sygdom, som efter hovedforskerens vurdering ville sætte deltageren i unødig risiko eller forstyrre undersøgelsen.
• Anamnese med eller igangværende bekræftet progressiv multifokal leukoencefalopati (PML).