Avo In R/R и ранее не леченный MCL

Критерии включения:

• Участники должны соответствовать следующим критериям скринингового обследования, чтобы иметь право на участие в исследовании:

• У участников должна быть гистологически определенная лимфома из клеток мантии с патологическим обзором в участвующих учреждениях, которая имеет:

  • Рецидив или первичная рефрактерность после как минимум одной линии терапии, включая лечение моноклональными антителами против CD20 (часть A) или; Предыдущая антилимфомная терапия, кроме кортикостероидов или лучевой терапии (части B и C), не проводилась.
  • Участники части A с рецидивом или рефрактерностью после предшествующей терапии, возможно, ранее перенесли аутологичную или аллогенную трансплантацию стволовых клеток и, возможно, получали Т-клетки с химерным антигенным рецептором (CAR Т-клетки).

• Участники частей B и C без предшествующей антилимфомной терапии должны нуждаться в лечении в соответствии с любым из следующих критериев:

  • Симптоматическая аденопатия или спленомегалия
  • Местные симптомы из-за экстранодального заболевания
  • Нарушение функции органов вследствие заболевания, включая цитопении вследствие поражения костного мозга (лейкоциты <1,5x109/л; абсолютное число нейтрофилов [ANC] <1,0x109/л, Hgb <10 г/дл; тромбоциты <100x109/л)
  • Наличие системных В-симптомов (лихорадка, обильные ночные поты или непреднамеренная потеря веса ≥ 10% массы тела за предыдущие 6 месяцев) или функционально значимое утомление
• Участники части B без предшествующей антилимфомной терапии должны быть сочтены лечащим врачом непригодными для аутологичной трансплантации стволовых клеток и/или иметь мутацию TP53, обнаруженную секвенированием следующего поколения во фракции вариантной (мутантной) аллели, превышающей подтвержденный порог для определение нового варианта или высокой экспрессии TP53 при иммуногистохимии (> 50% положительных клеток лимфомы)
• Участники части C без предшествующей антилимфомной терапии должны быть признаны лечащим врачом подходящими для аутологичной трансплантации стволовых клеток и не иметь признаков мутации TP53 (дикий тип TP53), обнаруженной с помощью секвенирования следующего поколения, и никаких доказательств высокой экспрессии TP53 на иммуногистохимия
• Участники частей B и C должны иметь заархивированный фиксированный формалином и залитый парафином (FFPE) образец опухолевой ткани из оригинальной диагностической биопсии и периферической крови, доступный для отправки в Adaptive Biotechnologies для идентификации молекулярного маркера ClonoSEQ®ID уникальной последовательности ДНК клонального иммуноглобулина. . Только те участники частей B и C, у которых молекулярный маркер идентифицирован в периферической крови, будут иметь право на прерывание лечения, вызванное минимальной остаточной болезнью (MRD).
• Участники частей B и C, у которых нет молекулярного маркера, идентифицированного с помощью ClonoSEQ в периферической крови, будут считаться МОБ с неопределенным диагнозом и не имеют права на прерывание лечения, связанное с МОБ периферической крови. Эти участники смогут зарегистрироваться в исследовании при условии соблюдения всех других критериев приемлемости, но получат 7 циклов комбинированной терапии AVO, за которыми следуют 17 циклов терапии акалабрутинибом и венетоклаксом (всего 24 цикла AV) и 2 года поддерживающей терапии обинутузумабом в течение 2 лет. Всего 31 цикл терапии.
• Поддающееся измерению заболевание с лимфатическим узлом или опухолевой массой ≥ 1,5 см по крайней мере в одном измерении с помощью КТ, ПЭТ/КТ или МРТ. Пациенты без измеримого заболевания будут иметь право на участие, если у них есть поражение костного мозга и цитопения, связанная с их лимфомой (гемоглобин <10 г/дл, абсолютное число нейтрофилов <1,0 x 109/л или тромбоциты <100 x 109/л) ИЛИ симптоматическая спленомегалия > 15 см в краниокаудальном диаметре.
• Возраст ≥ 18 лет.
• Функциональный статус по ECOG ≤2 (по Карновскому ≥60%)

• Участники должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 750 клеток/мм3 (0,75 x 109/л), за исключением случаев поражения костного мозга лимфомой, в этом случае АЧН должно быть ≥ 500 клеток/мм3 (0,5x109/л)
  • Количество тромбоцитов без трансфузионной поддержки должно быть ≥ 75 000 клеток/мм3 (75 x109/л), за исключением случаев поражения костного мозга лимфомой, в этом случае тромбоциты должны быть ≥ 50 000 клеток/мм3 (50 x109/л)
  • Гемоглобин без трансфузионной поддержки должен быть ≥ 8,0 г/дл (80 г/л), за исключением случаев поражения костного мозга лимфомой, в этом случае гемоглобин должен быть ≥ 7,0 г/дл (70 г/л)
  • Клиренс креатинина (КК) ≥ 50 мл/мин при использовании 24-часового сбора мочи для определения клиренса креатинина или расчетного КК или расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 50 мл/мин/1,73 м2 с использованием уравнения CKD-EPI
  • Общий билирубин ≤ 2 раза выше верхней границы нормы, если нет поражения печени, гемолиза или известного анамнеза болезни Жильбера, в этом случае прямой билирубин должен быть ≤ 3 раза выше верхней границы нормы
  • АСТ и АЛТ ≤ 2,5 раза выше верхней границы нормы, если не подтверждено поражение печени лимфомой, в этом случае АСТ и АЛТ должны быть ≤ 5 раз выше верхней границы нормы
  • PT/INR ≤ 2 раза выше верхней границы нормы и PTT ≤ 2 раза выше верхней границы нормы
• Готовность предоставить образцы костного мозга до лечения (или недавние архивы без промежуточной терапии) и образцы костного мозга и периферической крови во время лечения
• Влияние исследуемых препаратов на развивающийся человеческий плод неизвестно. Женщины детородного возраста должны согласиться воздерживаться от употребления наркотиков или использовать высокоэффективные методы контрацепции (определяемые как меры контрацепции, которые приводят к частоте неудач менее 1% в год) в течение периода лечения и в течение не менее 2 дней после приема последней дозы акалабрутиниба. , 90 дней после последней дозы венетоклакса или 18 месяцев после последней дозы обинутузумаба, в зависимости от того, что дольше. Мужчины, имеющие половых партнеров женского пола, способных к деторождению, должны согласиться воздерживаться или использовать меры контрацепции, включающие презерватив и дополнительный метод контрацепции, которые в совокупности приводят к частоте неудач <1% в год в течение периода лечения и в течение не менее 90 дней после него. последней дозы венетоклакса или через 6 месяцев после последней дозы обинутузумаба, в зависимости от того, что наступит дольше. Мужчинам следует воздержаться от сдачи спермы в этот же период. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

• Участники, у которых при скрининге обнаруживаются какие-либо из следующих условий, не будут допущены к участию в исследовании:
• Участники с прогрессированием или рецидивом после приема ингибитора BTK или ингибитора BCL2.
• Участники, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты или получали исследуемые агенты в течение 4 недель (или 3 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше) от начала лечения.

• Сопутствующая системная иммунодепрессантная терапия (например, циклоспорин А, такролимус и т. д. в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата или длительное введение > 20 мг/сут кортикостероида, эквивалентного преднизолону, в течение 7 дней после первой дозы)

  -- Примечание. Глюкокортикоиды для облегчения симптомов лимфомы разрешены, но должны быть прекращены во время начала протокольной терапии.

• Тяжелые аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с обинутузумабом, венетоклаксом или акалабрутинибом. Пациенты с реакцией на другие моноклональные антитела к CD20 (например, ритуксимаб, офатумумаб) не исключаются, если они в конечном итоге могли переносить лечение в амбулаторных условиях без инфузионных реакций 2 степени или выше.

• Участники, у которых в анамнезе были другие злокачественные новообразования, кроме:

  • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания, которое, по мнению лечащего врача, имеет низкий риск рецидива. Допустима текущая адъювантная гормональная терапия заболеваний, леченных с целью излечения.
  • Адекватно леченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания.
  • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания.
  • Рак предстательной железы низкого риска при активном наблюдении
  • Другие исключения могут быть сделаны после консультации с научным руководителем.
• Участники с известными лептоменингеальными метастазами или метастазами в головной мозг. Визуализация или анализ спинномозговой жидкости для исключения поражения ЦНС не требуются, если только у лечащего исследователя нет клинических подозрений.
• Участники, перенесшие серьезную операцию или серьезное травматическое повреждение в течение 4 недель после начала приема исследуемого препарата, участники, которые не оправились от побочных эффектов какой-либо серьезной операции (определяемой как требующая общей анестезии), или участники, которым может потребоваться серьезная операция во время ход исследования.
• Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами в течение 28 дней после включения в исследование или потребность в живых вирусных вакцинах в любое время в течение периода исследования.
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или активным вирусом гепатита С (ВГС) или вирусом гепатита В (ВГВ). ВИЧ-позитивные участники не допускаются из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия между некоторыми компонентами антиретровирусной терапии и венетоклаксом. Пациенты с положительным результатом теста на ядерное антитело гепатита В или поверхностный антиген гепатита В должны иметь отрицательный результат полимеразной цепной реакции (ПЦР) перед включением в исследование. Те, у кого положительный результат ПЦР, будут исключены. Те, у кого положительный результат либо на поверхностный антиген гепатита В, либо на ядерное антитело гепатита В, но отрицательный результат на ДНК ВГВ, подлежат лечению. Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС должны иметь отрицательный результат на ВГС с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), чтобы иметь право на участие в исследовании.
• Текущая или недавняя инфекция, требующая внутривенного введения противомикробных препаратов во время скрининга. Пациенты с продолжающимся профилактическим приемом антибиотиков имеют право на участие, если нет признаков активной инфекции и антибиотик не включен в список запрещенных препаратов.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, ставят под угрозу безопасность субъекта или подвергают результаты исследования неоправданному риску.
• Кормящие или беременные женщины исключены из этого исследования, потому что венетоклакс, как было показано, уменьшает имплантацию, размер помета, количество живых плодов и массу тела плода на животных моделях. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери венетоклаксом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится венетоклаксом. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Известные нарушения свертываемости крови (например, болезнь фон Виллебранда) или гемофилия.
• Наличие кровоточащей язвы желудочно-кишечного тракта, диагностированной при эндоскопии в течение 3 месяцев до включения в исследование.
• История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до регистрации.
• Участники, которым требуется варфарин или другие антагонисты витамина К для антикоагуляции (другие антикоагулянты разрешены).
• Активное в настоящее время клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемая аритмия или застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации; или наличие в анамнезе инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии или острого коронарного синдрома в течение 6 месяцев до рандомизации. Пациенты с мерцательной аритмией допускаются, если у них адекватно контролируется ЧСС.
• Участники, которым требуется одновременное лечение сильными ингибиторами CYP3A или сильными индукторами CYP3A, исключаются из исследования. Если пациенты получают сильные ингибиторы/индукторы CYP3A во время скрининга, но им не требуется постоянное введение этих препаратов, эти пациенты подходят, если между прекращением приема сильного ингибитора/индуктора CYP3A и началом первой терапии проходит 7-дневный период вымывания. исследуемый препарат акалабрутиниб.
• Участники, которым требуется одновременное лечение ингибиторами P-gp или субстратами P-gp с узким терапевтическим индексом, исключаются из исследования. Если пациенты получают ингибиторы P-gp или субстраты P-gp с узким терапевтическим индексом во время скрининга, но им не требуется непрерывное введение этих препаратов, эти пациенты подходят, если между прекращением P-gp проходит 7-дневный период вымывания. ингибитор и инициация венетоклакса.
• Неспособность проглатывать капсулы, большое количество таблеток или синдром мальабсорбции, заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, или резекция желудка или тонкой кишки, если исследователь считает, что это может нарушить системную абсорбцию, активное симптоматическое воспалительное заболевание кишечника или язвенный колит, или частичная или полная кишечная непроходимость.
• Серьезное сопутствующее заболевание или заболевание, которое, по мнению Главного исследователя, может подвергнуть участника неоправданному риску или помешать исследованию.
• Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) в анамнезе или подтвержденная в настоящее время.