Avo 在 R/R 和以前未治疗的 MCL 中

纳入标准：

• 参与者必须符合以下筛选检查标准才有资格参与研究：

• 参与者必须在参与机构进行组织学确定的套细胞淋巴瘤并进行病理检查，具有以下任一条件：

  • 在包括抗 CD20 单克隆抗体治疗（A 部分）在内的至少一种治疗后复发或原发性难治性；或；除了皮质类固醇或放疗（B 部分和 C 部分）之外，之前没有接受过抗淋巴瘤治疗。
  • A 部分的参与者，在之前的治疗后复发或难治，可能之前接受过自体或同种异体干细胞移植，并且可能接受过嵌合抗原受体 T 细胞（CAR T 细胞）治疗。

• B 部分和 C 部分的参与者，之前没有接受过抗淋巴瘤治疗，必须需要符合以下任何标准的治疗：

  • 有症状的淋巴结肿大或脾肿大
  • 结外疾病引起的局部症状
  • 疾病受累导致的器官功能损害，包括骨髓受累导致的血细胞减少（WBC <1.5x109/L；中性粒细胞绝对计数 [ANC] <1.0x109/L，Hgb <10g/dL；血小板 <100x109/L）
  • 存在全身 B 症状（发烧、盗汗或在过去 6 个月内体重意外减轻 ≥ 10%）或功能性显着疲劳
• B 部分的参与者之前没有接受过抗淋巴瘤治疗，应被治疗医师视为不符合自体干细胞移植的条件和/或通过下一代测序检测到 TP53 突变的变异（突变）等位基因分数高于验证的阈值在免疫组织化学（>50% 阳性淋巴瘤细胞）上调用新变体或高 TP53 表达
• C部分的参与者之前未接受过抗淋巴瘤治疗，应被治疗医师视为符合自体干细胞移植的条件，并且没有证据表明下一代测序检测到 TP53 突变（TP53 野生型），也没有证据表明 TP53 高表达免疫组织化学
• B 部分和 C 部分的参与者必须拥有来自原始诊断活检和外周血的福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 肿瘤组织标本，可提交给 Adaptive Biotechnologies，用于 ClonoSEQ®ID 分子标记识别独特的克隆免疫球蛋白 DNA 序列. 只有 B 部分和 C 部分中那些从外周血中鉴定出分子标记的参与者才有资格接受微小残留病 (MRD) 驱动的治疗中断。
• B 部分和 C 部分的参与者没有通过 ClonoSEQ 从外周血中鉴定出分子标记，将被视为 MRD 不确定，不符合外周血 MRD 驱动的治疗中断条件。 假设满足所有其他资格标准，这些参与者将能够参加研究，但将接受 7 个周期的 AVO 联合治疗，然后是 17 个周期的阿卡替尼和维奈托克治疗（总共 24 个 AV 周期）和 2 年的维持性 obinutuzumab共治疗31个周期。
• 通过 CT、PET/CT 或 MRI 至少在一个维度上具有淋巴结或肿瘤块 ≥ 1.5 cm 的可测量疾病。 如果患者有骨髓受累和与其淋巴瘤相关的血细胞减少（血红蛋白 <10 g/dL，中性粒细胞绝对计数 < 1.0 x 109/L，或血小板 < 100 x 109/L）或有症状的脾肿大 > 15cm，则没有可测量疾病的患者将符合资格在头尾直径。
• 年龄 ≥ 18 岁。
• ECOG体能状态≤2（Karnofsky≥60%）

• 参与者必须具有如下定义的足够的器官和骨髓功能：

  • 绝对中性粒细胞计数 ≥ 750 个细胞/mm3 (0.75 x109/L) 除非由于淋巴瘤累及骨髓，在这种情况下 ANC 必须 ≥ 500 个细胞/mm3 (0.5x109/L)
  • 没有输血支持的血小板计数必须≥ 75,000 个细胞/mm3 (75 x109/L)，除非由于淋巴瘤累及骨髓，在这种情况下血小板必须≥ 50,000 个细胞/mm3 (50 x109/L)
  • 没有输血支持的血红蛋白必须≥ 8.0 g/dL (80 g/L) 除非由于淋巴瘤累及骨髓，在这种情况下血红蛋白必须≥ 7.0 g/dL (70 g/L)
  • 肌酐清除率 (CrCl) ≥ 50 ml/min 使用 24 小时尿液收集的肌酐清除率或计算的 CrCl 或计算的肾小球滤过率 (GFR) ≥ 50 ml/min/1.73 m2 使用 CKD-EPI 方程
  • 总胆红素≤正常上限的 2 倍，除非有肝脏疾病、溶血或已知的吉尔伯特病史，在这种情况下，直接胆红素必须≤正常上限的 3 倍
  • AST 和 ALT ≤ 正常上限的 2.5 倍，除非有淋巴瘤累及肝脏的记录，在这种情况下，AST 和 ALT 必须≤ 正常上限的 5 倍
  • PT/INR≤2倍正常值上限且PTT≤2倍正常值上限
• 愿意提供治疗前的骨髓（或近期无干预治疗的档案）和治疗中的骨髓和外周血样本
• 研究药物对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 有生育能力的女性必须同意在治疗期间和最后一次阿卡替尼给药后至少 2 天内保持禁欲或使用高效避孕措施（定义为导致每年失败率 <1% 的避孕措施） ，最后一剂维奈托克后 90 天或最后一剂 obinutuzumab 后 18 个月，以时间较长者为准。 有育龄女性性伴侣的男性应同意保持禁欲或使用避孕措施，包括避孕套和其他避孕方法，在治疗期间和治疗后至少 90 天内，每年的失败率低于 1% venetoclax 最后一剂或 obinutuzumab 最后一剂后 6 个月，以时间较长者为准。 男性应避免在同一时期捐献精子。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。

排除标准：

• 在筛选时表现出以下任何情况的参与者将没有资格参加研究：
• 在接受 BTK 抑制剂或 BCL2 抑制剂治疗后疾病进展或复发的参与者。
• 正在接受任何其他研究药物或在开始治疗后 4 周（或 3 个半衰期，以较长者为准）内接受研究药物的参与者。

• 同步全身免疫抑制剂治疗（例如，环孢菌素 A、他克莫司等，在研究药物首次给药后 28 天内或在首次给药后 7 天内长期给予 >20 mg/天的泼尼松等效皮质类固醇）

  -- 注意：允许使用糖皮质激素来缓解淋巴瘤症状，但必须在方案治疗开始时停用。

• 归因于与 obinutuzumab、venetoclax 或 acalabrutinib 具有相似化学或生物成分的化合物的严重过敏反应史。 对其他 CD20 单克隆抗体有反应的患者（例如 利妥昔单抗、奥法木单抗）如果最终能够在门诊环境中耐受治疗而没有 2 级或更高级别的输液反应，则不被排除在外。

• 有其他恶性肿瘤病史的参与者，除了：

  • 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，不存在已知的活动性疾病，并且主治医师认为复发风险较低。 目前允许对以治愈为目的的疾病进行辅助激素治疗。
  • 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗。
  • 没有疾病证据的原位癌得到充分治疗。
  • 主动监测的低风险前列腺癌
  • 与学习主席协商后可能会出现其他例外情况
• 已知患有软脑膜或脑转移的参与者。 不需要影像学或脊髓液分析来排除中枢神经系统受累，除非治疗研究者有临床怀疑。
• 在研究药物开始后 4 周内进行过大手术或重大外伤的参与者，未从任​​何大手术的副作用（定义为需要全身麻醉）中充分恢复的参与者，或可能需要在期间进行大手术的参与者研究的过程。
• 在进入研究后 28 天内接种过活疫苗或减毒疫苗，或在研究期间的任何时间需要接种活病毒疫苗。
• 患有人类免疫缺陷病毒（HIV）或活动性丙型肝炎病毒（HCV）或乙型肝炎病毒（HBV）感染的患者。 HIV 阳性参与者不符合资格，因为抗逆转录病毒疗法的某些成分与维奈托克之间可能存在药代动力学相互作用。 乙型肝炎核心抗体或乙型肝炎表面抗原阳性的患者在入组前必须具有阴性聚合酶链反应 (PCR) 结果。 那些 PCR 阳性的人将被排除在外。 那些乙型肝炎表面抗原和/或乙型肝炎核心抗体阳性但 HBV DNA 阴性的人将被管理。 HCV 抗体呈阳性的患者必须通过聚合酶链反应 (PCR) 呈 HCV 阴性才有资格参加研究。
• 筛查时需要静脉内抗菌药物的持续或近期感染。 只要没有活动性感染的证据并且抗生素不在禁用药物清单中，持续使用预防性抗生素的患者就有资格参加。
• 不受控制的并发疾病或精神疾病/社交情况会限制对研究要求的遵守，危及受试者的安全，或使研究结果处于不适当的风险之中。
• 哺乳期或孕妇被排除在本研究之外，因为维奈托克已被证明可以减少动物模型中的着床率、窝产仔数、活胎和胎儿体重。 由于母亲接受维奈托克治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受维奈托克治疗，应停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物。
• 已知的出血性疾病（例如 von Willebrand 病）或血友病。
• 入组前 3 个月内通过内窥镜检查诊断出存在出血性胃肠道溃疡。
• 入组前 6 个月内有中风或颅内出血史。
• 需要华法林或其他维生素 K 拮抗剂进行抗凝的参与者（允许使用其他抗凝剂）。
• 当前活跃的、具有临床意义的心血管疾病，例如不受控制的心律失常或纽约心脏协会功能分类定义的 3 级或 4 级充血性心力衰竭；随机分组前 6 个月内有心肌梗死、不稳定型心绞痛或急性冠脉综合征病史。 只要心率得到充分控制，房颤患者就可以参加。
• 需要同时使用强 CYP3A 抑制剂或强 CYP3A 诱导剂治疗的参与者被排除在研究之外。 如果患者在筛选时正在接受强 CYP3A 抑制剂/诱导剂，但不需要连续服用这些药物，那么如果在强 CYP3A 抑制剂/诱导剂停药和开始第一次使用强 CYP3A 抑制剂/诱导剂之间有 7 天的清除期，则这些患者符合条件研究药物，acalabrutinib。
• 需要同时使用 P-gp 抑制剂或窄治疗指数 P-gp 底物进行治疗的参与者被排除在研究之外。 如果患者在筛选时正在接受 P-gp 抑制剂或治疗指数窄的 P-gp 底物，但不需要连续给予这些药物，则如果在 P-gp 停药之间有 7 天的清除期，则这些患者符合条件抑制剂和维奈托克的起始。
• 无法吞咽胶囊、大量药片或吸收不良综合征、严重影响胃肠功能的疾病，或如果研究者认为胃或小肠切除会影响全身吸收、活动性、有症状的炎症性肠病或溃疡性结肠炎，或部分或完全肠梗阻。
• 根据首席研究员的判断，将参与者置于过度风险或干扰研究的重大合并症或疾病。
• 进行性多灶性白质脑病 (PML) 的病史或正在确认中。