Avo v R/R a dříve neléčené MCL

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí splňovat následující kritéria screeningového vyšetření, aby se mohli zúčastnit studie:

• Účastníci musí mít histologicky stanovený lymfom z plášťových buněk s patologickým vyšetřením v zúčastněných institucích, který má buď:

  • Recidivující nebo primárně refrakterní po alespoň jedné linii terapie zahrnující léčbu anti-CD20 monoklonální protilátkou (část A) nebo; Neměl žádnou předchozí antilymfomovou terapii jinou než kortikosteroidy nebo radioterapii (část B a C).
  • Účastníci v části A, relabující nebo refrakterní po předchozí terapii, mohli mít předchozí autologní nebo alogenní transplantaci kmenových buněk a mohli být léčeni T-buňkami chimérického antigenního receptoru (CAR T-buňky).

• Účastníci v částech B a C, bez předchozí antilymfomové terapie, musí vyžadovat léčbu definovanou kterýmkoli z následujících kritérií:

  • Symptomatická adenopatie nebo splenomegalie
  • Lokální příznaky způsobené extranodálním onemocněním
  • Porucha orgánových funkcí v důsledku postižení onemocněním, včetně cytopenií v důsledku postižení dřeně (WBC <1,5x109/l; absolutní počet neutrofilů [ANC] <1,0x109/l, Hgb <10g/dl; krevní destičky <100x109/l)
  • Přítomnost systémových B symptomů (horečka, noční pocení nebo neúmyslný úbytek hmotnosti ≥ 10 % tělesné hmotnosti za předchozích 6 měsíců) nebo funkčně významná únava
• Účastníci části B bez předchozí antilymfomové terapie by měli být považováni ošetřujícím lékařem za nezpůsobilé pro autologní transplantaci kmenových buněk a/nebo by měli mít mutaci TP53 detekovanou sekvenováním další generace na variantní (mutantní) frakci alely nad validovaným prahem pro volání nové varianty nebo vysoké exprese TP53 na imunohistochemii (>50 % pozitivních lymfomových buněk)
• Účastníci v části C bez předchozí antilymfomové terapie by měli být považováni za způsobilé pro transplantaci autologních kmenových buněk ošetřujícím lékařem a neměli by mít žádný důkaz mutace TP53 (divoký typ TP53) detekovanou sekvenováním nové generace a žádný důkaz vysoké exprese TP53 na imunohistochemie
• Účastníci v částech B a C musí mít archivovaný vzorek nádorové tkáně fixované ve formalínu zalité v parafínu (FFPE) z původní diagnostické biopsie a periferní krve k dispozici pro předložení Adaptive Biotechnologies pro identifikaci molekulárního markeru ClonoSEQ®ID jedinečné klonální sekvence DNA imunoglobulinu . Pouze ti účastníci v částech B a C, kteří mají molekulární marker identifikovaný z periferní krve, budou způsobilí k přerušení léčby vyvolané minimální reziduální chorobou (MRD).
• Účastníci v částech B a C, kteří nemají molekulární marker identifikovaný pomocí ClonoSEQ z periferní krve, budou považováni za MRD neurčité a nebudou způsobilí k přerušení léčby na základě MRD periferní krve. Tito účastníci se budou moci zapsat do studie za předpokladu, že budou splněna všechna ostatní kritéria způsobilosti, ale dostanou 7 cyklů kombinované terapie AVO následovaných 17 cykly terapie acalabrutinibem a venetoclaxem (celkem 24 cyklů AV) a 2 roky udržovací léčby obinutuzumabem. celkem 31 cyklů terapie.
• Měřitelné onemocnění s lymfatickou uzlinou nebo nádorovou hmotou ≥ 1,5 cm v alespoň jednom rozměru pomocí CT, PET/CT nebo MRI. Pacienti bez měřitelného onemocnění budou způsobilí, pokud mají postižení kostní dřeně a cytopenie související s jejich lymfomem (hemoglobin <10 g/dl, absolutní počet neutrofilů < 1,0 x 109/l nebo krevní destičky < 100 x 109/l) NEBO symptomatická splenomegalie > 15 cm v kraniokaudálním průměru.
• Věk ≥ 18 let.
• Stav výkonu ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60 %)

• Účastníci musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 750 buněk/mm3 (0,75 x 109/l), pokud není způsoben postižením dřeně lymfomem, v takovém případě musí být ANC ≥ 500 buněk/mm3 (0,5 x 109/l)
  • Počet krevních destiček bez transfuzní podpory musí být ≥ 75 000 buněk/mm3 (75 x 109/l), pokud není způsoben postižením dřeně lymfomem, v takovém případě musí být počet krevních destiček ≥ 50 000 buněk/mm3 (50 x 109/l)
  • Hemoglobin bez transfuzní podpory musí být ≥ 8,0 g/dl (80 g/l), pokud není způsobeno postižením dřeně lymfomem, v takovém případě musí být hemoglobin ≥ 7,0 g/dl (70 g/l)
  • Clearance kreatininu (CrCl) ≥ 50 ml/min při 24hodinovém sběru moči pro clearance kreatininu nebo vypočtený CrCl nebo vypočtená rychlost glomerulární filtrace (GFR) ≥ 50 ml/min/1,73 m2 pomocí rovnice CKD-EPI
  • Celkový bilirubin ≤ 2násobek horní hranice normy, pokud nedochází k postižení jater, hemolýze nebo Gilbertově chorobě v anamnéze, v takovém případě musí být přímý bilirubin ≤ 3násobek horní hranice normy
  • AST a ALT ≤ 2,5násobek horní hranice normy, pokud není zdokumentováno postižení jater lymfomem, v takovém případě musí být AST a ALT ≤ 5násobek horní hranice normy
  • PT/INR ≤ 2násobek horní hranice normálu a PTT ≤ 2násobek horní hranice normálu
• Ochota poskytnout vzorky kostní dřeně a periferní krve před léčbou (nebo nedávnou archivní bez intervenující terapie) a při léčbě
• Účinky studovaných léků na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s tím, že zůstanou abstinují nebo budou používat vysoce účinnou antikoncepci (definovanou jako antikoncepční opatření, která vedou k míře selhání <1 % ročně) během období léčby a alespoň 2 dny po poslední dávce acalabrutinibu. 90 dní po poslední dávce venetoklaxu nebo 18 měsíců po poslední dávce obinutuzumabu, podle toho, co je delší. Muži se sexuálními partnerkami ve fertilním věku by měli souhlasit s tím, že zůstanou abstinenti nebo budou používat antikoncepční opatření, která zahrnují kondom a další antikoncepční metodu, které společně vedou k míře selhání < 1 % ročně během období léčby a po dobu nejméně 90 dnů po jejím ukončení. poslední dávku venetoklaxu nebo 6 měsíců po poslední dávce obinutuzumabu, podle toho, co je delší. Muži by se ve stejném období měli zdržet darování spermatu. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří při screeningu vykazují některou z následujících podmínek, nebudou způsobilí pro přijetí do studie:
• Účastníci, u kterých došlo k progresi nebo relapsu po podání buď inhibitoru BTK nebo inhibitoru BCL2.
• Účastníci, kteří dostávají jiné zkoumané látky nebo je dostali do 4 týdnů (nebo 3 poločasů, podle toho, co je delší) od zahájení léčby.

• Souběžná systémová imunosupresivní léčba (např. cyklosporin A, takrolimus atd. během 28 dnů od první dávky studovaného léku nebo chronické podávání >20 mg/den kortikosteroidu ekvivalentního prednisonu během 7 dnů od první dávky)

  -- Poznámka: Glukokortikoidy pro zmírnění symptomů lymfomu jsou povoleny, ale musí být vysazeny v době zahájení protokolární terapie.

• Závažné alergické reakce v anamnéze připisované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako obinutuzumab, venetoklax nebo acalabrutinib. Pacienti s reakcemi na jiné CD20 monoklonální protilátky (např. rituximab, ofatumumab) nejsou vyloučeni, pokud byli schopni eventuálně tolerovat léčbu v ambulantním prostředí bez infuzních reakcí stupně 2 nebo vyšší.

• Účastníci, kteří mají v anamnéze jiné malignity kromě:

  • Malignita léčená s léčebným záměrem a bez přítomnosti žádné známé aktivní nemoci a ošetřující lékař pociťuje, že je vystavena nízkému riziku recidivy. Současná adjuvantní hormonální terapie u onemocnění léčeného s kurativním záměrem je přípustná.
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění.
  • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění.
  • Nízkorizikový karcinom prostaty při aktivním sledování
  • Jiné výjimky lze učinit po konzultaci s vedoucím studia
• Účastníci se známými leptomeningeálními nebo mozkovými metastázami. Zobrazení nebo analýza míšního moku k vyloučení postižení CNS se nevyžaduje, pokud ošetřující zkoušející nemá klinické podezření.
• Účastníci, kteří prodělali velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické zranění do 4 týdnů od zahájení léčby studovaným lékem, účastníci, kteří se dostatečně nezotavili z vedlejších účinků jakéhokoli velkého chirurgického zákroku (definovaného jako vyžadující celkovou anestezii), nebo účastníci, kteří mohou vyžadovat velký chirurgický zákrok během průběhu studia.
• Očkováni živými, atenuovanými vakcínami do 28 dnů od vstupu do studie nebo potřeba vakcín s živými viry kdykoli během období studie.
• Pacienti s infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivním virem hepatitidy C (HCV) nebo virem hepatitidy B (HBV). HIV pozitivní účastníci jsou nezpůsobilí kvůli potenciálu farmakokinetických interakcí mezi některými složkami antiretrovirové terapie a venetoklaxem. Pacienti, kteří jsou pozitivní na jádrovou protilátku proti hepatitidě B nebo povrchový antigen hepatitidy B, musí mít před zařazením negativní výsledek polymerázové řetězové reakce (PCR). Ti, kteří budou PCR pozitivní, budou vyloučeni. Ti, kteří jsou pozitivní buď na povrchový antigen hepatitidy B a/nebo jádrovou protilátku proti hepatitidě B, ale negativní na HBV DNA, budou léčeni. Pacienti, kteří jsou pozitivní na HCV protilátky, musí být negativní na HCV pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR), aby byli způsobilí pro účast ve studii.
• Probíhající nebo nedávná infekce vyžadující intravenózní podání antimikrobiálních látek v době screeningu. Pacienti s pokračujícím užíváním profylaktických antibiotik jsou způsobilí, pokud neexistuje důkaz o aktivní infekci a antibiotikum není zahrnuto na seznamu zakázaných léků.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavky studie, ohrozily bezpečnost subjektu nebo vystavily výsledky studie nepřiměřenému riziku.
• Kojící nebo těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože bylo prokázáno, že venetoklax snižuje implantaci, velikost vrhu, živé plody a tělesnou hmotnost plodu na zvířecích modelech. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí sekundární k léčbě matky venetoklaxem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena venetoklaxem. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
• Známé krvácivé poruchy (např. von Willebrandova choroba) nebo hemofilie.
• Přítomnost krvácejícího gastrointestinálního vředu diagnostikovaného endoskopií do 3 měsíců před zařazením.
• Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců před zařazením.
• Účastníci, kteří potřebují warfarin nebo jiné antagonisty vitaminu K k antikoagulaci (jiná antikoagulancia jsou povolena).
• Aktuálně aktivní, klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako je nekontrolovaná arytmie nebo městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4, jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association; nebo anamnéza infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris nebo akutního koronárního syndromu během 6 měsíců před randomizací. Pacienti s fibrilací síní jsou povoleni, pokud jsou dostatečně kontrolováni.
• Účastníci, kteří vyžadují současnou léčbu silnými inhibitory CYP3A nebo silnými induktory CYP3A, jsou ze studie vyloučeni. Pokud pacienti v době screeningu dostávají silné inhibitory/induktory CYP3A, ale nevyžadují nepřetržité podávání těchto látek, jsou tito pacienti vhodní, pokud mezi vysazením silného inhibitoru/induktoru CYP3A a zahájením první léčby uplyne 7denní vymývací období. studijní lék, acalabrutinib.
• Účastníci, kteří vyžadují současnou léčbu inhibitory P-gp nebo substráty P-gp s úzkým terapeutickým indexem, jsou ze studie vyloučeni. Pokud pacienti v době screeningu dostávají inhibitory P-gp nebo substráty P-gp s úzkým terapeutickým indexem, ale nevyžadují kontinuální podávání těchto látek, jsou tito pacienti vhodní, pokud mezi přerušením podávání P-gp uplyne 7denní vymývací období. inhibitor a zahájení venetoklaxu.
• Neschopnost spolknout tobolky, velké množství tablet nebo malabsorpční syndrom, onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce nebo resekce žaludku nebo tenkého střeva, pokud se zkoušející domnívá, že ohrožuje systémovou absorpci, aktivní, symptomatické zánětlivé onemocnění střev nebo ulcerózní kolitida, nebo částečná nebo úplná obstrukce střev.
• Významné komorbidní onemocnění nebo onemocnění, které by podle úsudku hlavního zkoušejícího vystavilo účastníka nepřiměřenému riziku nebo narušilo studii.
• Anamnéza nebo pokračující potvrzená progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).