Avo In R/R och tidigare obehandlad MCL

Inklusionskriterier:

• Deltagare måste uppfylla följande kriterier vid screeningundersökning för att vara berättigade att delta i studien:

• Deltagare måste ha histologiskt bestämt mantelcellslymfom med patologisk granskning vid de deltagande institutionerna, som har antingen:

  • Återfall eller primär refraktär efter minst en behandlingslinje inklusive anti-CD20 monoklonal antikroppsbehandling (del A) eller; Hade ingen tidigare anti-lymfombehandling förutom kortikosteroider eller strålbehandling (del B och C).
  • Deltagare i del A, återfallande eller refraktär efter tidigare behandling, kan ha haft en tidigare autolog eller allogen stamcellstransplantation och kan ha behandlats med chimära antigenreceptor-T-celler (CAR T-celler).

• Deltagare i del B och C, utan föregående anti-lymfomterapi, måste kräva behandling enligt något av följande kriterier:

  • Symtomatisk adenopati eller splenomegali
  • Lokala symtom på grund av extranodal sjukdom
  • Nedsatt organfunktion på grund av sjukdomsinblandning, inklusive cytopenier på grund av märgpåverkan (WBC <1,5x109/L; absolut antal neutrofiler [ANC] <1,0x109/L, Hgb <10g/dL; trombocyter <100x109/L)
  • Närvaro av systemiska B-symtom (feber, dränkande nattsvett eller oavsiktlig viktminskning ≥ 10 % kroppsvikt under föregående 6 månader) eller funktionellt signifikant trötthet
• Deltagare i del B utan föregående anti-lymfomterapi bör anses vara olämpliga för autolog stamcellstransplantation av den behandlande läkaren och/eller ha en TP53-mutation detekterad genom nästa generations sekvensering vid en variant (mutant) allelfraktion över det validerade tröskelvärdet för kallar en ny variant eller högt TP53-uttryck på immunhistokemi (>50 % positiva lymfomceller)
• Deltagare i del C utan föregående anti-lymfomterapi bör anses vara kvalificerade för autolog stamcellstransplantation av behandlingsläkaren och har inga tecken på TP53-mutation (TP53-vildtyp) detekterad genom nästa generations sekvensering och inga tecken på högt TP53-uttryck på immunhistokemi
• Deltagare i del B och C måste ha ett arkiverat formalinfixerat paraffininbäddat (FFPE) tumörvävnadsprov från den ursprungliga diagnostiska biopsien och perifert blod tillgängligt för inlämning till Adaptive Biotechnologies for ClonoSEQ®ID molekylär marköridentifiering av en unik klonal immunglobulin DNA-sekvens . Endast de deltagare i delarna B och C som har en molekylär markör identifierad från det perifera blodet kommer att vara berättigade till behandlingsavbrott som drivs av minimal restsjukdom (MRD).
• Deltagare i delarna B och C som inte har en molekylär markör identifierad av ClonoSEQ från det perifera blodet kommer att anses vara MRD obestämda och är inte berättigade till MRD-drivna behandlingsavbrott från perifert blod. Dessa deltagare kommer att kunna registrera sig i studien förutsatt att alla andra behörighetskriterier är uppfyllda, men kommer att få 7 cykler av AVO-kombinationsterapi följt av 17 cykler av acalabrutinib och venetoclax-terapi (24 totala cykler av AV) och 2 års underhåll av obinutuzumab för en totalt 31 behandlingscykler.
• Mätbar sjukdom med en lymfkörtel eller tumörmassa ≥ 1,5 cm i minst en dimension med CT, PET/CT eller MRI. Patienter utan mätbar sjukdom kommer att vara berättigade om de har märgsengagemang och cytopenier relaterade till deras lymfom (hemoglobin <10 g/dL, absolut neutrofilantal < 1,0 x 109/L eller trombocyter < 100 x 109/L) ELLER symptomatisk splenomegali > 15 cm i kraniokaudal diameter.
• Ålder ≥ 18 år.
• ECOG-prestandastatus ≤2 (Karnofsky ≥60%)

• Deltagare måste ha adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Absolut neutrofilantal ≥ 750 celler/mm3 (0,75 x109/L) såvida det inte beror på märgpåverkan av lymfom, i vilket fall ANC måste vara ≥ 500 celler/mm3 (0,5x109/L)
  • Trombocytantalet utan transfusionsstöd måste vara ≥ 75 000 celler/mm3 (75 x109/L), såvida det inte beror på märgpåverkan av lymfom, i vilket fall trombocyter måste vara ≥ 50 000 celler/mm3 (50 x109/L)
  • Hemoglobin utan transfusionsstöd måste vara ≥ 8,0 g/dL (80 g/L) såvida det inte beror på märgpåverkan av lymfom, i vilket fall hemoglobinet måste vara ≥ 7,0 g/dL (70 g/L)
  • Kreatininclearance (CrCl) ≥ 50 ml/min med 24-timmars urinuppsamling för kreatininclearance eller beräknad CrCl eller beräknad glomerulär filtrationshastighet (GFR) ≥ 50 ml/min/1,73 m2 med CKD-EPI-ekvationen
  • Totalt bilirubin ≤ 2 gånger den övre normalgränsen, såvida det inte finns sjukdomsinblandning i levern, hemolys eller en känd historia av Gilberts sjukdom, i vilket fall direkt bilirubin måste vara ≤ 3 gånger den övre normalgränsen
  • ASAT och ALAT ≤ 2,5 gånger den övre normalgränsen, om inte dokumenterad leverpåverkan av lymfom, i vilket fall ASAT och ALAT måste vara ≤ 5 gånger den övre normalgränsen
  • PT/INR ≤ 2 gånger den övre normalgränsen och PTT ≤ 2 gånger den övre normalgränsen
• Villighet att ge benmärg före behandling (eller nyligen arkiverad utan mellanliggande behandling) och benmärg och perifera blodprover under behandling
• Effekterna av studieläkemedlen på det växande mänskliga fostret är okända. Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att förbli abstinenta eller använda högeffektiva preventivmedel (definierat som preventivmedel som resulterar i en misslyckandefrekvens på <1 % per år) under behandlingsperioden och i minst 2 dagar efter den sista dosen av acalabrutinib , 90 dagar efter den sista dosen av venetoclax eller 18 månader efter den sista dosen av obinutuzumab, beroende på vilket som är längst. Män med kvinnliga sexuella partners i fertil ålder bör gå med på att förbli abstinenta eller använda preventivmedel som inkluderar kondom plus en extra preventivmetod som tillsammans resulterar i en misslyckandefrekvens på <1 % per år under behandlingsperioden och i minst 90 dagar efter den sista dosen av venetoclax eller 6 månader efter den sista dosen av obinutuzumab, beroende på vilket som är längst. Män bör avstå från att donera spermier under samma period. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Deltagare som uppvisar något av följande villkor vid screening kommer inte att vara berättigade till inträde i studien:
• Deltagare som har utvecklats eller fått återfall efter att ha fått antingen en BTK-hämmare eller BCL2-hämmare.
• Deltagare som får andra prövningsmedel, eller som har fått prövningsmedel inom 4 veckor (eller 3 halveringstider, beroende på vilken som är längre) efter påbörjad behandling.

• Samtidig systemisk immunsuppressiv behandling (t.ex. ciklosporin A, takrolimus, etc., inom 28 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet eller kronisk administrering av >20 mg/dag av prednisonekvivalent kortikosteroid inom 7 dagar efter den första dosen)

  -- Obs: Glukokortikoider för lindring av lymfomsymtom är tillåtna men måste avbrytas när protokollbehandlingen påbörjas.

• Historik med allvarliga allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som obinutuzumab, venetoclax eller acalabrutinib. Patienter med reaktioner på andra CD20 monoklonala antikroppar (t. rituximab, ofatumumab) utesluts inte om de så småningom kunde tolerera behandling i öppenvård utan grad 2 eller högre infusionsreaktioner.

• Deltagare som har en historia av andra maligniteter förutom:

  • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom närvarande och ansågs ha låg risk för återfall av behandlande läkare. Nuvarande adjuvant hormonbehandling för sjukdom som behandlas med kurativ avsikt är tillåten.
  • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom.
  • Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom.
  • Lågriskprostatacancer på aktiv övervakning
  • Andra undantag kan göras efter samråd med studieordförande
• Deltagare med kända leptomeningeala eller hjärnmetastaser. Imaging eller spinalvätskeanalys för att utesluta CNS-inblandning krävs inte, såvida det inte finns klinisk misstanke av den behandlande utredaren.
• Deltagare som har genomgått en större operation eller betydande traumatisk skada inom 4 veckor efter start av studieläkemedlet, deltagare som inte har återhämtat sig adekvat från biverkningarna av någon större operation (definierad som att de kräver generell anestesi), eller deltagare som kan behöva en större operation under studieförloppet.
• Vaccinerad med levande, försvagade vacciner inom 28 dagar efter inträde i studien eller behov av levande virusvacciner när som helst under studieperioden.
• Patienter med infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller aktivt hepatit C-virus (HCV) eller hepatit B-virus (HBV). HIV-positiva deltagare är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner mellan vissa komponenter av antiretroviral terapi och venetoclax. Patienter som är positiva för hepatit B-kärnantikropp eller hepatit B-ytantigen måste ha ett negativt resultat av polymeraskedjereaktion (PCR) före inskrivning. De som är PCR-positiva kommer att exkluderas. De som är positiva för antingen hepatit B-ytantigen och/eller hepatit B-kärnantikropp men negativa för HBV-DNA kommer att hanteras. Patienter som är positiva för HCV-antikropp måste vara negativa för HCV genom polymeraskedjereaktion (PCR) för att vara berättigade till studiedeltagande.
• Pågående eller nyligen genomförd infektion som kräver intravenösa antimikrobiella medel vid tidpunkten för screening. Patienter med pågående användning av profylaktisk antibiotika är berättigade så länge det inte finns några tecken på aktiv infektion och antibiotikan inte finns med på listan över förbjudna läkemedel.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav, äventyra försökspersonens säkerhet eller sätta studieresultaten i onödig risk.
• Ammande eller gravida kvinnor är uteslutna från denna studie eftersom venetoclax har visat sig minska implantation, kullstorlek, levande foster och fostrets kroppsvikt i djurmodeller. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av mamman med venetoclax, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med venetoclax. Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie.
• Kända blödningsrubbningar (t. von Willebrands sjukdom) eller hemofili.
• Närvaro av ett blödande magsår diagnostiserat med endoskopi inom 3 månader före inskrivning.
• Anamnes med stroke eller intrakraniell blödning inom 6 månader före inskrivning.
• Deltagare som behöver warfarin eller andra vitamin K-antagonister för antikoagulering (andra antikoagulantia är tillåtna).
• För närvarande aktiv, kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom, såsom okontrollerad arytmi eller kronisk hjärtsvikt klass 3 eller 4 enligt definitionen av New York Heart Association Functional Classification; eller en historia av hjärtinfarkt, instabil angina eller akut kranskärlssyndrom inom 6 månader före randomisering. Patienter med förmaksflimmer är tillåtna så länge som de är adekvat hastighetskontrollerade.
• Deltagare som behöver samtidig behandling med starka CYP3A-hämmare eller starka CYP3A-inducerare exkluderas från studien. Om patienter får starka CYP3A-hämmare/inducerare vid tidpunkten för screening men inte kräver kontinuerlig administrering av dessa medel, är dessa patienter berättigade om det finns en 7-dagars uttvättningsperiod mellan utsättande av den starka CYP3A-hämmaren/induceraren och initiering av den första studieläkemedel, acalabrutinib.
• Deltagare som kräver samtidig behandling med P-gp-hämmare eller P-gp-substrat med smalt terapeutiskt index exkluderas från studien. Om patienter får P-gp-hämmare eller P-gp-substrat med smalt terapeutiskt index vid tidpunkten för screening men inte kräver kontinuerlig administrering av dessa medel, är dessa patienter berättigade om det finns en 7-dagars tvättperiod mellan avbrytande av P-gp hämmare och initiering av venetoclax.
• oförmögen att svälja kapslar, ett stort antal tabletter eller malabsorptionssyndrom, sjukdom som signifikant påverkar mag-tarmfunktionen eller resektion av magen eller tunntarmen om utredaren anser att det äventyrar systemisk absorption, aktiv, symtomatisk inflammatorisk tarmsjukdom eller ulcerös kolit, eller partiell eller fullständig tarmobstruktion.
• Betydande komorbidt tillstånd eller sjukdom som enligt huvudutredarens bedömning skulle utsätta deltagaren för en otillbörlig risk eller störa studien.
• Anamnes med eller pågående bekräftad progressiv multifokal leukoencefalopati (PML).