Avo en R/R y MCL no tratado previamente

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben cumplir con los siguientes criterios en el examen de detección para ser elegibles para participar en el estudio:

• Los participantes deben tener linfoma de células del manto determinado histológicamente con revisión patológica en las instituciones participantes, que tenga:

  • Recaído o refractario primario después de al menos una línea de terapia que incluye el tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-CD20 (parte A) o; No había recibido tratamiento previo contra el linfoma que no fuera corticoides o radioterapia (partes B y C).
  • Los participantes en la parte A, con recaída o refractarios después de una terapia anterior, pueden haber tenido un trasplante de células madre autólogo o alogénico previo y pueden haber sido tratados con células T receptoras de antígenos quiméricos (células T CAR).

• Los participantes en las partes B y C, sin terapia previa contra el linfoma, deben requerir tratamiento según lo definido por cualquiera de los siguientes criterios:

  • Adenopatía sintomática o esplenomegalia
  • Síntomas locales por enfermedad extraganglionar
  • Deterioro de la función de los órganos debido a la afectación de la enfermedad, incluidas las citopenias debidas a la afectación de la médula (WBC <1,5x109/L; recuento absoluto de neutrófilos [RAN] <1,0x109/L, Hgb <10g/dL; plaquetas <100x109/L)
  • Presencia de síntomas sistémicos B (fiebre, sudores nocturnos abundantes o pérdida de peso involuntaria ≥ 10% del peso corporal en los últimos 6 meses) o fatiga funcionalmente significativa
• El médico tratante debe considerar que los participantes en la parte B sin tratamiento previo contra el linfoma no son elegibles para un trasplante autólogo de células madre y/o tienen una mutación TP53 detectada mediante secuenciación de próxima generación en una fracción de alelo variante (mutante) por encima del umbral validado para llamando a una nueva variante o alta expresión de TP53 en inmunohistoquímica (> 50% de células de linfoma positivas)
• Los participantes en la Parte C sin terapia antilinfoma previa deben ser considerados elegibles para un trasplante autólogo de células madre por parte del médico tratante y no tener evidencia de mutación TP53 (TP53 de tipo salvaje) detectada por secuenciación de próxima generación y no evidencia de expresión alta de TP53 en inmunohistoquímica
• Los participantes en las partes B y C deben tener una muestra de tejido tumoral fijada en formalina e incluida en parafina (FFPE) archivada de la biopsia diagnóstica original y sangre periférica disponible para enviar a Adaptive Biotechnologies para la identificación del marcador molecular ClonoSEQ®ID de una secuencia de ADN de inmunoglobulina clonal única . Solo aquellos participantes en las partes B y C que tengan un marcador molecular identificado en la sangre periférica serán elegibles para las interrupciones del tratamiento provocadas por la enfermedad mínima residual (MRD).
• Los participantes en las partes B y C que no tengan un marcador molecular identificado por ClonoSEQ de la sangre periférica se considerarán MRD indeterminados y no son elegibles para interrupciones del tratamiento impulsadas por MRD en sangre periférica. Estos participantes podrán inscribirse en el estudio suponiendo que se cumplan todos los demás criterios de elegibilidad, pero recibirán 7 ciclos de terapia de combinación AVO seguidos de 17 ciclos de terapia con acalabrutinib y venetoclax (24 ciclos totales de AV) y 2 años de obinutuzumab de mantenimiento durante un total de 31 ciclos de terapia.
• Enfermedad medible con un ganglio linfático o masa tumoral ≥ 1,5 cm en al menos una dimensión mediante TC, PET/TC o RM. Los pacientes sin enfermedad medible serán elegibles si tienen afectación de la médula y citopenias relacionadas con su linfoma (hemoglobina <10 g/dL, recuento absoluto de neutrófilos <1,0 x 109/L o plaquetas <100 x 109/L) O esplenomegalia sintomática > 15 cm en diámetro craneocaudal.
• Edad ≥ 18 años.
• Estado funcional ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%)

• Los participantes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 750 células/mm3 (0,75 x 109/l) a menos que se deba a afectación de la médula por linfoma, en cuyo caso el RAN debe ser ≥ 500 células/mm3 (0,5 x 109/l)
  • El recuento de plaquetas sin soporte transfusional debe ser ≥ 75.000 células/mm3 (75 x109/L), a menos que se deba a afectación de la médula por linfoma, en cuyo caso las plaquetas deben ser ≥ 50.000 células/mm3 (50 x109/L)
  • La hemoglobina sin apoyo transfusional debe ser ≥ 8,0 g/dl (80 g/l) a menos que se deba a una afectación de la médula por linfoma, en cuyo caso la hemoglobina debe ser ≥ 7,0 g/dl (70 g/l)
  • Aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 50 ml/min utilizando recolección de orina de 24 horas para el aclaramiento de creatinina o CrCl calculado o tasa de filtración glomerular (TFG) calculada ≥ 50 ml/min/1,73 m2 utilizando la ecuación CKD-EPI
  • Bilirrubina total ≤ 2 veces el límite superior de la normalidad, a menos que haya enfermedad hepática, hemólisis o antecedentes conocidos de la enfermedad de Gilbert, en cuyo caso la bilirrubina directa debe ser ≤ 3 veces el límite superior de la normalidad
  • AST y ALT ≤ 2,5 veces el límite superior de la normalidad, a menos que se haya documentado compromiso hepático por linfoma, en cuyo caso AST y ALT deben ser ≤ 5 veces el límite superior de la normalidad
  • PT/INR ≤ 2 veces el límite superior normal y PTT ≤ 2 veces el límite superior normal
• Disponibilidad para proporcionar médula ósea previa al tratamiento (o archivo reciente sin terapia intermedia) y muestras de médula ósea y sangre periférica durante el tratamiento
• Se desconocen los efectos de los fármacos del estudio en el feto humano en desarrollo. Las mujeres en edad fértil deben aceptar permanecer en abstinencia o usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (definidos como medidas anticonceptivas que dan como resultado una tasa de falla de <1% por año) durante el período de tratamiento y durante al menos 2 días después de la última dosis de acalabrutinib. , 90 días después de la última dosis de venetoclax o 18 meses después de la última dosis de obinutuzumab, lo que sea más largo. Los hombres con parejas sexuales femeninas en edad fértil deben aceptar permanecer abstinentes o usar medidas anticonceptivas que incluyan un condón más un método anticonceptivo adicional que, en conjunto, den como resultado una tasa de fracaso de <1% por año durante el período de tratamiento y durante al menos 90 días después. la última dosis de venetoclax o 6 meses después de la última dosis de obinutuzumab, lo que sea más largo. Los hombres deben abstenerse de donar esperma durante el mismo período. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Los participantes que muestren cualquiera de las siguientes condiciones en la selección no serán elegibles para la admisión en el estudio:
• Participantes que han progresado o recaído después de recibir un inhibidor de BTK o un inhibidor de BCL2.
• Participantes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación, o han recibido agentes en investigación dentro de las 4 semanas (o 3 vidas medias, lo que sea más largo) de comenzar el tratamiento.

• Terapia inmunosupresora sistémica concurrente (p. ej., ciclosporina A, tacrolimus, etc., dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o administración crónica de >20 mg/día de corticosteroide equivalente a prednisona dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis)

  -- Nota: Los glucocorticoides para paliar los síntomas del linfoma están permitidos, pero deben suspenderse al momento de iniciar la terapia del protocolo.

• Antecedentes de reacciones alérgicas graves atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a obinutuzumab, venetoclax o acalabrutinib. Pacientes con reacciones a otros anticuerpos monoclonales CD20 (p. rituximab, ofatumumab) no están excluidos si finalmente pudieron tolerar el tratamiento en un entorno ambulatorio sin reacciones a la infusión de grado 2 o superior.

• Participantes que tienen antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente y considerada como de bajo riesgo de recurrencia por el médico tratante. La terapia hormonal adyuvante actual para enfermedades tratadas con intención curativa está permitida.
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.
  • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.
  • Cáncer de próstata de bajo riesgo en vigilancia activa
  • Se pueden hacer otras excepciones después de consultar con el presidente del estudio.
• Participantes con metástasis cerebrales o leptomeníngeas conocidas. No se requieren imágenes o análisis del líquido cefalorraquídeo para excluir la participación del SNC, a menos que exista una sospecha clínica por parte del investigador tratante.
• Los participantes que hayan tenido una cirugía mayor o una lesión traumática importante dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del fármaco del estudio, los participantes que no se hayan recuperado adecuadamente de los efectos secundarios de cualquier cirugía mayor (definida como la necesidad de anestesia general) o los participantes que puedan requerir una cirugía mayor durante el curso del estudio.
• Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de los 28 días del ingreso al estudio o necesidad de vacunas de virus vivos en cualquier momento durante el período del estudio.
• Pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de la hepatitis C (VHC) activo o el virus de la hepatitis B (VHB). Los participantes con VIH no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas entre ciertos componentes de la terapia antirretroviral y venetoclax. Los pacientes que son positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B o el antígeno de superficie de la hepatitis B deben tener un resultado negativo en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) antes de la inscripción. Quedarán excluidos aquellos que sean PCR positivos. Aquellos que sean positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B y/o el anticuerpo central de la hepatitis B, pero negativos para el ADN del VHB, serán tratados. Los pacientes con anticuerpos contra el VHC positivos deben ser negativos para el VHC mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para poder participar en el estudio.
• Infección en curso o reciente que requiere antimicrobianos intravenosos en el momento de la selección. Los pacientes con uso continuo de antibióticos profilácticos son elegibles siempre que no haya evidencia de infección activa y el antibiótico no esté incluido en la lista de medicamentos prohibidos.
• Enfermedad intercurrente no controlada o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, comprometerían la seguridad del sujeto o pondrían los resultados del estudio en riesgo indebido.
• Las mujeres lactantes o embarazadas están excluidas de este estudio porque se ha demostrado que el venetoclax reduce la implantación, el tamaño de la camada, los fetos vivos y el peso corporal fetal en modelos animales. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con venetoclax, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con venetoclax. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Trastornos hemorrágicos conocidos (p. enfermedad de von Willebrand) o hemofilia.
• Presencia de una úlcera gastrointestinal sangrante diagnosticada por endoscopia dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la inscripción.
• Participantes que requieren warfarina u otros antagonistas de la vitamina K para la anticoagulación (se permiten otros anticoagulantes).
• Enfermedad cardiovascular actualmente activa y clínicamente significativa, como arritmia no controlada o insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4, según la definición de la clasificación funcional de la New York Heart Association; o antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable o síndrome coronario agudo en los 6 meses anteriores a la aleatorización. Los pacientes con fibrilación auricular están permitidos siempre que tengan un control de frecuencia adecuado.
• Los participantes que requieren tratamiento concurrente con inhibidores potentes de CYP3A o inductores potentes de CYP3A quedan excluidos del estudio. Si los pacientes están recibiendo inhibidores/inductores potentes de CYP3A en el momento de la selección pero no requieren la administración continua de estos agentes, estos pacientes son elegibles si hay un período de lavado de 7 días entre la interrupción del inhibidor/inductor potente de CYP3A y el inicio del primero. fármaco del estudio, acalabrutinib.
• Los participantes que requieren tratamiento concurrente con inhibidores de P-gp o sustratos de P-gp de índice terapéutico estrecho están excluidos del estudio. Si los pacientes están recibiendo inhibidores de la gp-P o sustratos de la gp-P de índice terapéutico estrecho en el momento de la selección pero no requieren la administración continua de estos agentes, estos pacientes son elegibles si hay un período de lavado de 7 días entre la interrupción de la gp-P inhibidor e inicio de venetoclax.
• Incapacidad para tragar cápsulas, una gran cantidad de tabletas o síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, o resección del estómago o del intestino delgado si el investigador cree que compromete la absorción sistémica, enfermedad intestinal inflamatoria sintomática activa o colitis ulcerosa, o Obstrucción intestinal parcial o completa.
• Condición o enfermedad comórbida significativa que, a juicio del investigador principal, pondría al participante en un riesgo indebido o interferiría con el estudio.
• Antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) confirmada o en curso.