Avo In R/R ja aiemmin käsittelemätön MCL

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujien on täytettävä seuraavat seulontatutkimuksen kriteerit voidakseen osallistua tutkimukseen:

• Osallistujilla on oltava histologisesti määritetty vaippasolulymfooma, johon osallistuvien laitosten patologinen katsaus on tehty ja jolla on joko

  • Relapsoitunut tai primaarinen refraktaarinen vähintään yhden hoitolinjan jälkeen, mukaan lukien anti-CD20 monoklonaalinen vasta-ainehoito (osa A) tai; Ei ollut aiemmin saanut muuta lymfoomahoitoa kuin kortikosteroideja tai sädehoitoa (osat B ja C).
  • Osaan A osallistuneilla, jotka ovat uusiutuneita tai refraktaarisia aikaisemman hoidon jälkeen, on saattanut olla aiemmin autologinen tai allogeeninen kantasolusiirto ja niitä on saatettu hoitaa kimeerisillä antigeenireseptorin T-soluilla (CAR T-soluilla).

• Osien B ja C osallistujien, joilla ei ole aikaisempaa lymfoomahoitoa, on vaadittava hoitoa jollakin seuraavista kriteereistä:

  • Oireinen adenopatia tai splenomegalia
  • Extranodaalisesta sairaudesta johtuvat paikalliset oireet
  • Taudin aiheuttama elinten toiminnan heikkeneminen, mukaan lukien luuytimen aiheuttamat sytopeniat (WBC <1,5x109/l; absoluuttinen neutrofiilien määrä [ANC] <1,0x109/l, Hgb <10g/dl; verihiutaleet <100x109/l)
  • Systeemisten B-oireiden esiintyminen (kuume, märkä yöhikoilu tai tahaton painonpudotus ≥ 10 % ruumiinpainosta edellisten 6 kuukauden aikana) tai toiminnallisesti merkittävää väsymystä
• Osaan B osallistujat, jotka eivät saa aikaisempaa lymfoomahoitoa, eivät ole kelvollisia hoitavan lääkärin suorittamaan autologiseen kantasolusiirtoon ja/tai heillä on havaittu seuraavan sukupolven sekvensoinnilla TP53-mutaatio variantissa (mutantti-alleelifraktiossa), joka ylittää validoidun kynnyksen. kutsumalla uutta varianttia tai korkeaa TP53-ilmentymistä immunohistokemiassa (>50 % positiivisia lymfoomasoluja)
• Osaan C osallistuneiden, joilla ei ole aikaisempaa lymfoomahoitoa, on katsottava olevan kelpoisia hoitavan lääkärin suorittamaan autologiseen kantasolusiirtoon, eikä heillä ole todisteita seuraavan sukupolven sekvensoinnilla havaitusta TP53-mutaatiosta (TP53 villityyppi) eikä todisteita korkeasta TP53-ekspressiosta immunohistokemia
• Osien B ja C osallistujilla on oltava arkistoitu formaliinikiinnitetty parafiiniin upotettu (FFPE) kasvainkudosnäyte alkuperäisestä diagnostisesta biopsiasta ja perifeerinen veri, joka on saatavilla Adaptive Biotechnologies for ClonoSEQ®ID -molekyylimarkkerin yksilöivän klonaalisen immunoglobuliinin DNA-sekvenssin tunnistamista varten. . Vain ne osien B ja C osallistujat, joilla on perifeerisestä verestä tunnistettu molekyylimarkkeri, ovat oikeutettuja minimaaliseen jäännössairauteen (MRD) johtuvaan hoitokeskeytykseen.
• Osien B ja C osallistujat, joilla ei ole ClonoSEQ:lla tunnistettua molekyylimarkkeria perifeerisestä verestä, katsotaan MRD:ksi määrittämättömiksi eivätkä he ole oikeutettuja perifeerisen veren MRD:n aiheuttamiin hoidon keskeytyksiin. Nämä osallistujat voivat ilmoittautua tutkimukseen olettaen, että kaikki muut kelpoisuusehdot täyttyvät, mutta he saavat 7 sykliä AVO-yhdistelmähoitoa, jota seuraa 17 sykliä acalabrutinibi- ja venetoklaksihoitoa (yhteensä 24 AV-sykliä) ja 2 vuoden ylläpitohoitoa obinututsumabia yhteensä 31 hoitojaksoa.
• Mitattavissa oleva sairaus, jonka imusolmukkeen tai kasvaimen massa on ≥ 1,5 cm vähintään yhdessä ulottuvuudessa TT:llä, PET:llä/TT:llä tai MRI:llä. Potilaat, joilla ei ole mitattavissa olevaa sairautta, ovat kelvollisia, jos heillä on lymfoomaan liittyvää luuydinhäiriötä ja sytopeniaa (hemoglobiini < 10 g/dl, absoluuttinen neutrofiilien määrä < 1,0 x 109/l tai verihiutaleet < 100 x 109/l) TAI oireinen splenomegalia > 15 cm kraniokaudaalisessa halkaisijassa.
• Ikä ≥ 18 vuotta.
• ECOG-suorituskykytila ​​≤2 (Karnofsky ≥60 %)

• Osallistujilla on oltava riittävä elinten ja ytimen toiminta seuraavasti:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 750 solua/mm3 (0,75 x 109/l), ellei se johdu lymfooman aiheuttamasta luuytimen vaikutuksesta, jolloin ANC:n on oltava ≥ 500 solua/mm3 (0,5 x 109/l)
  • Verihiutaleiden määrän ilman verensiirtotukea on oltava ≥ 75 000 solua/mm3 (75 x 109/l), paitsi jos syynä on lymfooman aiheuttama luuytimen vaikutus, jolloin verihiutaleiden määrän on oltava ≥ 50 000 solua/mm3 (50 x 109/l)
  • Hemoglobiinin ilman verensiirtotukea on oltava ≥ 8,0 g/dl (80 g/l), paitsi jos syynä on lymfooman aiheuttama luuytimen vaikutus, jolloin hemoglobiinin on oltava ≥ 7,0 g/dl (70 g/l)
  • Kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥ 50 ml/min käytettäessä 24 tunnin virtsankeruuta kreatiniinipuhdistumaan tai laskettu CrCl tai laskettu glomerulussuodatusnopeus (GFR) ≥ 50 ml/min/1,73 m2 käyttämällä CKD-EPI-yhtälöä
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 2 kertaa normaalin yläraja, paitsi jos kyseessä on maksasairaus, hemolyysi tai tiedossa oleva Gilbertin tauti, jolloin suoran bilirubiinin on oltava ≤ 3 kertaa normaalin yläraja
  • ASAT ja ALAT ≤ 2,5 kertaa normaalin yläraja, ellei dokumentoitu lymfooman aiheuttamaa maksan vaikutusta, jolloin ASAT ja ALAT on oltava ≤ 5 kertaa normaalin yläraja
  • PT/INR ≤ 2 kertaa normaalin yläraja ja PTT ≤ 2 kertaa normaalin yläraja
• Halukkuus tarjota esihoitoa luuydinnäytteitä (tai äskettäin tehtyä arkistointia ilman välihoitoa) ja hoidon aikana luuydin- ja ääreisverinäytteitä
• Tutkimuslääkkeiden vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava pysymään raittiudessa tai käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä (määritelty ehkäisymenetelmiksi, jotka johtavat alle 1 %:n epäonnistumiseen vuodessa) hoitojakson aikana ja vähintään 2 päivää viimeisen acalabrutinibi-annoksen jälkeen. 90 päivää viimeisen venetoklax-annoksen jälkeen tai 18 kuukautta viimeisen obinututsumabiannoksen jälkeen sen mukaan, kumpi on pidempi. Miesten, joilla on hedelmällisessä iässä olevia naispuolisia seksikumppaneita, tulee suostua pysymään raittiudessa tai käyttämään ehkäisymenetelmiä, joihin kuuluu kondomi ja ylimääräinen ehkäisymenetelmä, jotka yhdessä johtavat alle 1 %:n epäonnistumiseen vuodessa hoidon aikana ja vähintään 90 päivän ajan sen jälkeen. viimeinen venetoklax-annos tai 6 kuukautta viimeisen obinututsumabiannoksen jälkeen sen mukaan, kumpi on pidempi. Miesten tulee pidättäytyä siittiöiden luovuttamisesta samana ajanjaksona. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistujat, joilla on jokin seuraavista ehdoista seulonnassa, eivät ole oikeutettuja osallistumaan tutkimukseen:
• Osallistujat, jotka ovat edenneet tai uusiutuneet saatuaan joko BTK-estäjän tai BCL2-estäjän.
• Osallistujat, jotka saavat muita tutkimusaineita tai ovat saaneet tutkimusaineita 4 viikon (tai 3 puoliintumisajan, sen mukaan, kumpi on pidempi) sisällä hoidon aloittamisesta.

• Samanaikainen systeeminen immunosuppressanttihoito (esim. syklosporiini A, takrolimuusi jne. 28 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta tai krooninen > 20 mg/vrk prednisonia vastaavan kortikosteroidin antaminen 7 päivän sisällä ensimmäisestä annoksesta)

  -- Huomautus: Glukokortikoidit lymfooman oireiden lievitykseen ovat sallittuja, mutta niiden käyttö on lopetettava protokollahoidon aloittamisen yhteydessä.

• Aiemmat vakavat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin obinututsumabi, venetoklaksi tai akalabrutinibi. Potilaat, joilla on reaktioita muille CD20-monoklonaalisille vasta-aineille (esim. rituksimabi, ofatumumabi) eivät ole poissuljettuja, jos he pystyivät lopulta sietämään hoitoa avohoidossa ilman asteen 2 tai korkeampia infuusioreaktioita.

• Osallistujat, joilla on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia paitsi:

  • Pahanlaatuinen syöpä, jota hoidettiin parantavalla tarkoituksella ja jolla ei ole tunnettua aktiivista sairautta, ja hoitava lääkäri katsoi, että sen uusiutumisriski on pieni. Nykyinen adjuvanttihormonaalihoito sairauksiin, joita hoidetaan parantavalla tarkoituksella, on sallittu.
  • Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä.
  • Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä taudista.
  • Matalan riskin eturauhassyöpä aktiivisessa seurannassa
  • Muita poikkeuksia voidaan tehdä opintojohtajan kuulemisen jälkeen
• Osallistujat, joilla on tiedossa leptomeningeaalisia tai aivometastaaseja. Kuvaamista tai selkäydinnesteanalyysiä keskushermoston vaikutuksen poissulkemiseksi ei tarvita, ellei hoitava tutkija epäile kliinistä epäilyä.
• Osallistujat, joille on tehty suuri leikkaus tai merkittävä traumaattinen vamma 4 viikon kuluessa tutkimuslääkkeen aloittamisesta, osallistujat, jotka eivät ole toipuneet riittävästi minkään suuren leikkauksen sivuvaikutuksista (määritelty yleisanestesian vaativiksi), tai osallistujat, jotka saattavat vaatia suurta leikkausta tutkimuksen kulkua.
• Rokotettu elävillä, heikennetyillä rokotteilla 28 päivän kuluessa tutkimukseen saapumisesta tai elävien virusrokotteiden tarpeesta milloin tahansa tutkimusjakson aikana.
• Potilaat, joilla on ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai aktiivinen hepatiitti C -virus (HCV) tai hepatiitti B -virus (HBV). HIV-positiiviset osallistujat eivät ole tukikelpoisia, koska antiretroviraalisen hoidon tiettyjen komponenttien ja venetoklaksin välillä voi olla farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia. Potilailla, jotka ovat positiivisia hepatiitti B -ydinvasta-aineelle tai hepatiitti B -pinta-antigeenille, on saatava negatiivinen polymeraasiketjureaktio (PCR) -tulos ennen rekisteröintiä. Ne, jotka ovat PCR-positiivisia, suljetaan pois. Ne, jotka ovat positiivisia joko hepatiitti B:n pinta-antigeenille ja/tai hepatiitti B ydinvasta-aineelle, mutta negatiiviset HBV DNA:lle, hoidetaan. Potilaiden, jotka ovat positiivisia HCV-vasta-aineelle, on oltava HCV-negatiivisia polymeraasiketjureaktion (PCR) perusteella, jotta he voivat osallistua tutkimukseen.
• Käynnissä oleva tai äskettäinen infektio, joka vaatii suonensisäisiä mikrobilääkkeitä seulonnan aikana. Potilaat, jotka käyttävät jatkuvasti ennaltaehkäisevää antibiootteja, ovat kelpoisia, kunhan ei ole näyttöä aktiivisesta infektiosta eikä antibiootti ole kiellettyjen lääkkeiden luettelossa.
• Hallitsematon rinnakkaissairaus tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista, vaarantaisivat koehenkilön turvallisuuden tai vaarantaisivat tutkimuksen tulokset kohtuuttomasti.
• Imettävät tai raskaana olevat naiset jätetään tämän tutkimuksen ulkopuolelle, koska venetoklaksin on osoitettu vähentävän implantaatiota, pentueen kokoa, eläviä sikiöitä ja sikiön painoa eläinmalleissa. Koska äidin venetoklax-hoidon seurauksena on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan venetoklaxilla. Nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita.
• Tunnetut verenvuotohäiriöt (esim. von Willebrandin tauti) tai hemofilia.
• Verivoiva maha-suolikanavan haavauma, joka on diagnosoitu endoskopialla 3 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
• Aiemmin aivohalvaus tai kallonsisäinen verenvuoto 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
• Osallistujat, jotka tarvitsevat varfariinia tai muita K-vitamiiniantagonisteja antikoagulaatioon (muut antikoagulantit ovat sallittuja).
• Tällä hetkellä aktiivinen, kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, kuten hallitsematon rytmihäiriö tai luokan 3 tai 4 kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin toiminnallisen luokituksen määrittelemänä; tai sinulla on ollut sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris tai akuutti sepelvaltimotauti 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista. Eteisvärinää sairastavat potilaat ovat sallittuja, kunhan heidän vauhtia on riittävästi hallinnassa.
• Osallistujat, jotka tarvitsevat samanaikaista hoitoa vahvoilla CYP3A:n estäjillä tai vahvoilla CYP3A:n indusoijilla, suljetaan pois tutkimuksesta. Jos potilaat saavat vahvoja CYP3A:n estäjiä/indusoijia seulonnan aikana, mutta eivät vaadi jatkuvaa näiden aineiden antoa, nämä potilaat ovat kelvollisia, jos vahvan CYP3A-estäjän/indusoijan käytön lopettamisen ja ensimmäisen hoidon aloittamisen välillä on 7 päivän poistumisjakso. tutkimuslääke, akalabrutinibi.
• Osallistujat, jotka tarvitsevat samanaikaista hoitoa P-gp-estäjillä tai suppean terapeuttisen indeksin P-gp-substraateilla, suljetaan pois tutkimuksesta. Jos potilaat saavat P-gp:n estäjiä tai suppean terapeuttisen indeksin P-gp-substraatteja seulonnan aikana, mutta eivät vaadi näiden aineiden jatkuvaa antoa, nämä potilaat ovat kelvollisia, jos P-gp:n lopettamisen välillä on 7 päivän poistumisjakso. inhibiittori ja venetoklaxin aloitus.
• Ei pysty nielemään kapseleita, suurta määrää tabletteja tai imeytymishäiriö, maha-suolikanavan toimintaan merkittävästi vaikuttava sairaus tai mahalaukun tai ohutsuolen resektio, jos tutkija katsoo sen heikentävän systeemistä imeytymistä, aktiivinen, oireinen tulehduksellinen suolistosairaus tai haavainen paksusuolitulehdus, tai osittainen tai täydellinen suolitukos.
• Merkittävä samanaikainen sairaus tai sairaus, joka päätutkijan arvion mukaan asettaisi osallistujan tarpeettoman riskin tai häiritsee tutkimusta.
• Aiempi tai todettu progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML).