Avo In R/R und zuvor unbehandeltem MCL

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen bei der Screening-Untersuchung die folgenden Kriterien erfüllen, um an der Studie teilnehmen zu können:

• Die Teilnehmer müssen ein histologisch bestimmtes Mantelzell-Lymphom mit pathologischer Überprüfung in den teilnehmenden Einrichtungen haben, das entweder:

  • Rezidiv oder primär refraktär nach mindestens einer Therapielinie, einschließlich einer Behandlung mit monoklonalen Anti-CD20-Antikörpern (Teil A) oder; Hatte keine andere Anti-Lymphom-Therapie als Kortikosteroide oder Strahlentherapie (Teile B und C).
  • Teilnehmer an Teil A, die nach einer vorherigen Therapie rezidiviert oder refraktär waren, hatten möglicherweise eine vorherige autologe oder allogene Stammzelltransplantation und wurden möglicherweise mit chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T-Zellen) behandelt.

• Teilnehmer an den Teilen B und C ohne vorherige Anti-Lymphom-Therapie müssen eine Behandlung gemäß einem der folgenden Kriterien benötigen:

  • Symptomatische Adenopathie oder Splenomegalie
  • Lokale Symptome aufgrund einer extranodalen Erkrankung
  • Beeinträchtigung der Organfunktion aufgrund von Krankheitsbeteiligung, einschließlich Zytopenien aufgrund von Knochenmarksbeteiligung (WBC < 1,5 x 109/l; absolute Neutrophilenzahl [ANC] < 1,0 x 109/l, Hgb < 10 g/dL; Thrombozyten < 100 x 109/l)
  • Vorhandensein von systemischen B-Symptomen (Fieber, durchnässtes Nachtschweiß oder unbeabsichtigter Gewichtsverlust ≥ 10 % des Körpergewichts in den letzten 6 Monaten) oder funktionell signifikante Müdigkeit
• Teilnehmer an Teil B ohne vorherige Anti-Lymphom-Therapie sollten vom behandelnden Arzt als ungeeignet für eine autologe Stammzelltransplantation eingestuft werden und/oder eine TP53-Mutation aufweisen, die durch Next-Generation-Sequencing bei einer abweichenden (mutierten) Allelfraktion über dem validierten Schwellenwert für nachgewiesen wurde Aufruf einer neuen Variante oder hohe TP53-Expression in der Immunhistochemie (> 50 % positive Lymphomzellen)
• Teilnehmer an Teil C ohne vorherige Anti-Lymphom-Therapie sollten vom behandelnden Arzt als für eine autologe Stammzelltransplantation geeignet angesehen werden und keinen Hinweis auf eine TP53-Mutation (TP53-Wildtyp) aufweisen, der durch Next-Generation-Sequencing nachgewiesen wurde, und keinen Hinweis auf eine hohe TP53-Expression auf Immunhistochemie
• Die Teilnehmer an den Teilen B und C müssen eine archivierte Formalin-fixierte Paraffin-eingebettete (FFPE) Tumorgewebeprobe aus der ursprünglichen diagnostischen Biopsie und aus peripherem Blut zur Verfügung haben, die Adaptive Biotechnologies zur ClonoSEQ®ID-Molekularmarker-Identifizierung einer einzigartigen klonalen Immunglobulin-DNA-Sequenz vorgelegt werden kann . Nur diejenigen Teilnehmer in den Teilen B und C, bei denen ein molekularer Marker aus dem peripheren Blut identifiziert wurde, kommen für Behandlungsunterbrechungen aufgrund minimaler Resterkrankungen (MRD) in Frage.
• Teilnehmer an den Teilen B und C, die keinen molekularen Marker haben, der durch ClonoSEQ aus dem peripheren Blut identifiziert wurde, gelten als MRD-unbestimmt und haben keinen Anspruch auf MRD-bedingte Behandlungsunterbrechungen des peripheren Bluts. Diese Teilnehmer können sich in die Studie einschreiben, sofern alle anderen Zulassungskriterien erfüllt sind, erhalten aber 7 Zyklen AVO-Kombinationstherapie, gefolgt von 17 Zyklen Acalabrutinib- und Venetoclax-Therapie (insgesamt 24 Zyklen AV) und 2 Jahre Obinutuzumab-Erhaltungstherapie für a insgesamt 31 Therapiezyklen.
• Messbare Erkrankung mit einer Lymphknoten- oder Tumormasse ≥ 1,5 cm in mindestens einer Dimension durch CT, PET/CT oder MRT. Patienten ohne messbare Erkrankung kommen in Frage, wenn sie eine Knochenmarkbeteiligung und Zytopenien im Zusammenhang mit ihrem Lymphom haben (Hämoglobin < 10 g/dl, absolute Neutrophilenzahl < 1,0 x 109/l oder Blutplättchen < 100 x 109/l) ODER symptomatische Splenomegalie > 15 cm im kraniokaudalen Durchmesser.
• Alter ≥ 18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus ≤2 (Karnofsky ≥60%)

• Die Teilnehmer müssen über eine angemessene Organ- und Markfunktion verfügen, wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 750 Zellen/mm3 (0,75 x 109/l), außer aufgrund einer Knochenmarksbeteiligung durch ein Lymphom, in diesem Fall muss die ANC ≥ 500 Zellen/mm3 (0,5 x 109/l) betragen
  • Die Thrombozytenzahl ohne Transfusionsunterstützung muss ≥ 75.000 Zellen/mm3 (75 x 109/l) betragen, es sei denn, es liegt eine Beteiligung des Knochenmarks durch ein Lymphom vor, in diesem Fall müssen die Thrombozytenzahl ≥ 50.000 Zellen/mm3 (50 x 109/l) betragen.
  • Hämoglobin ohne Transfusionsunterstützung muss ≥ 8,0 g/dl (80 g/l) sein, es sei denn aufgrund einer Knochenmarksbeteiligung durch ein Lymphom, in diesem Fall muss Hämoglobin ≥ 7,0 g/dl (70 g/l) sein
  • Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 50 ml/min unter Verwendung einer 24-Stunden-Urinsammlung für die Kreatinin-Clearance oder berechnete CrCl oder berechnete glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 50 ml/min/1,73 m2 unter Verwendung der CKD-EPI-Gleichung
  • Gesamtbilirubin ≤ 2-mal die Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegt eine Erkrankung der Leber, eine Hämolyse oder eine bekannte Gilbert-Krankheit in der Vorgeschichte vor, in diesem Fall muss das direkte Bilirubin ≤ 3-mal die Obergrenze des Normalwerts betragen
  • AST und ALT ≤ 2,5-mal die Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es wurde eine Leberbeteiligung durch ein Lymphom dokumentiert, in diesem Fall müssen AST und ALT ≤ 5-mal die Obergrenze des Normalwerts sein
  • PT/INR ≤ 2-fache Obergrenze des Normalwerts und PTT ≤ 2-fache Obergrenze des Normalwerts
• Bereitschaft zur Bereitstellung von Knochenmark vor der Behandlung (oder kürzlich archivierten ohne intervenierende Therapie) und Knochenmark und peripheren Blutproben während der Behandlung
• Die Auswirkungen der Studienmedikamente auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Behandlungsdauer und für mindestens 2 Tage nach der letzten Acalabrutinib-Dosis abstinent zu bleiben oder eine hochwirksame Empfängnisverhütung (definiert als Verhütungsmaßnahmen, die zu einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr führen) anzuwenden , 90 Tage nach der letzten Venetoclax-Dosis oder 18 Monate nach der letzten Obinutuzumab-Dosis, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Männer mit weiblichen Sexualpartnern im gebärfähigen Alter sollten zustimmen, abstinent zu bleiben oder Verhütungsmaßnahmen anzuwenden, die ein Kondom plus eine zusätzliche Verhütungsmethode umfassen, die zusammen zu einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für mindestens 90 Tage danach führen der letzten Venetoclax-Dosis oder 6 Monate nach der letzten Obinutuzumab-Dosis, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Männer sollten im gleichen Zeitraum auf eine Samenspende verzichten. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die beim Screening eine der folgenden Bedingungen aufweisen, sind von der Zulassung zur Studie ausgeschlossen:
• Teilnehmer, die nach Erhalt entweder eines BTK-Hemmers oder eines BCL2-Hemmers einen Progress oder einen Rückfall erlitten haben.
• Teilnehmer, die andere Prüfpräparate erhalten oder Prüfpräparate innerhalb von 4 Wochen (oder 3 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) nach Beginn der Behandlung erhalten haben.

• Gleichzeitige systemische immunsuppressive Therapie (z. B. Ciclosporin A, Tacrolimus usw. innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments oder chronische Verabreichung von > 20 mg/Tag eines Prednison-äquivalenten Kortikosteroids innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis)

  -- Hinweis: Glukokortikoide zur Linderung von Lymphomsymptomen sind erlaubt, müssen jedoch zum Zeitpunkt der Einleitung der Protokolltherapie abgesetzt werden.

• Schwere allergische Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Obinutuzumab, Venetoclax oder Acalabrutinib zurückzuführen sind. Patienten mit Reaktionen auf andere monoklonale CD20-Antikörper (z. Rituximab, Ofatumumab) sind nicht ausgeschlossen, wenn sie die ambulante Behandlung schließlich ohne Infusionsreaktionen Grad 2 oder höher tolerieren konnten.

• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, außer:

  • Malignität, die mit kurativer Absicht behandelt wurde und bei der keine bekannte aktive Erkrankung vorliegt und die vom behandelnden Arzt als geringes Rezidivrisiko eingeschätzt wird. Eine laufende adjuvante Hormontherapie bei Erkrankungen, die mit kurativer Absicht behandelt werden, ist zulässig.
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung.
  • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung.
  • Prostatakrebs mit niedrigem Risiko bei aktiver Überwachung
  • Weitere Ausnahmen sind nach Rücksprache mit dem Lehrstuhl möglich
• Teilnehmer mit bekannten leptomeningealen oder Hirnmetastasen. Eine Bildgebung oder Analyse der Rückenmarksflüssigkeit zum Ausschluss einer ZNS-Beteiligung ist nicht erforderlich, es sei denn, der behandelnde Prüfarzt hat einen klinischen Verdacht.
• Teilnehmer, die sich innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienmedikation einer größeren Operation oder einer signifikanten traumatischen Verletzung unterzogen haben, Teilnehmer, die sich nicht ausreichend von den Nebenwirkungen einer größeren Operation erholt haben (definiert als Vollnarkose erforderlich), oder Teilnehmer, die möglicherweise eine größere Operation während der Behandlung benötigen den Studienverlauf.
• Geimpft mit attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 28 Tagen nach Studieneintritt oder Bedarf an Lebendvirusimpfstoffen zu irgendeinem Zeitpunkt während des Studienzeitraums.
• Patienten mit einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder dem aktiven Hepatitis-C-Virus (HCV) oder Hepatitis-B-Virus (HBV). HIV-positive Teilnehmer sind aufgrund möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen zwischen bestimmten Komponenten der antiretroviralen Therapie und Venetoclax nicht teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper oder Hepatitis-B-Oberflächenantigen sind, müssen vor der Aufnahme ein negatives Ergebnis der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) aufweisen. Diejenigen, die PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen. Diejenigen, die entweder positiv auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen und/oder Hepatitis-B-Core-Antikörper, aber negativ auf HBV-DNA sind, werden behandelt. Patienten, die positiv für HCV-Antikörper sind, müssen für HCV durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ sein, um für die Teilnahme an der Studie geeignet zu sein.
• Laufende oder kürzlich aufgetretene Infektion, die zum Zeitpunkt des Screenings intravenöse Antibiotika erfordert. Patienten mit laufender Anwendung von prophylaktischen Antibiotika sind förderfähig, solange es keine Hinweise auf eine aktive Infektion gibt und das Antibiotikum nicht auf der Liste der verbotenen Medikamente steht.
• Unkontrollierte interkurrente Krankheit oder psychiatrische Erkrankung/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, die Sicherheit des Probanden gefährden oder die Studienergebnisse übermäßig gefährden würden.
• Stillende oder schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da gezeigt wurde, dass Venetoclax die Implantation, die Wurfgröße, lebende Föten und das fötale Körpergewicht in Tiermodellen verringert. Da nach der Behandlung der Mutter mit Venetoclax ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Venetoclax behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
• Bekannte Blutgerinnungsstörungen (z. von-Willebrand-Krankheit) oder Hämophilie.
• Vorhandensein eines blutenden Magen-Darm-Geschwürs, das innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung durch Endoskopie diagnostiziert wurde.
• Schlaganfall oder intrakranielle Blutung in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
• Teilnehmer, die Warfarin oder andere Vitamin-K-Antagonisten zur Antikoagulation benötigen (andere Antikoagulanzien sind erlaubt).
• Derzeit aktive, klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie z. B. unkontrollierte Arrhythmie oder dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 gemäß der Definition der New York Heart Association Functional Classification; oder eine Vorgeschichte von Myokardinfarkt, instabiler Angina oder akutem Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung. Patienten mit Vorhofflimmern sind zugelassen, solange sie angemessen frequenzgesteuert sind.
• Teilnehmer, die eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren oder starken CYP3A-Induktoren benötigen, sind von der Studie ausgeschlossen. Wenn Patienten zum Zeitpunkt des Screenings starke CYP3A-Hemmer/-Induktoren erhalten, aber keine kontinuierliche Verabreichung dieser Wirkstoffe benötigen, kommen diese Patienten infrage, wenn zwischen dem Absetzen des starken CYP3A-Hemmers/-Induktors und dem Beginn des ersten eine 7-tägige Auswaschphase liegt Studienmedikament Acalabrutinib.
• Teilnehmer, die eine gleichzeitige Behandlung mit P-gp-Inhibitoren oder P-gp-Substraten mit geringem therapeutischen Index benötigen, sind von der Studie ausgeschlossen. Wenn Patienten zum Zeitpunkt des Screenings P-gp-Inhibitoren oder P-gp-Substrate mit geringer therapeutischer Breite erhalten, aber keine kontinuierliche Verabreichung dieser Wirkstoffe benötigen, kommen diese Patienten infrage, wenn zwischen dem Absetzen des P-gp eine 7-tägige Auswaschphase liegt Inhibitor und Initiation von Venetoclax.
• Unfähigkeit, Kapseln, eine große Anzahl von Tabletten oder Malabsorptionssyndrom zu schlucken, Krankheit, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, oder Resektion des Magens oder Dünndarms, wenn der Prüfarzt der Ansicht ist, dass die systemische Absorption beeinträchtigt wird, aktive, symptomatische entzündliche Darmerkrankung oder Colitis ulcerosa oder teilweiser oder vollständiger Darmverschluss.
• Signifikanter komorbider Zustand oder Krankheit, die nach Einschätzung des Hauptprüfarztes den Teilnehmer einem unangemessenen Risiko aussetzen oder die Studie beeinträchtigen würde.
• Vorgeschichte oder anhaltende bestätigte progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML).