強皮症における皮膚の引き締めの治療と手の機能の改善のためのUVA-1

強皮症とも呼ばれる全身性硬化症 (SSc) は、広範囲の皮膚、関節、および内臓に関与するまれな慢性自己免疫疾患です。 皮膚では、SSc は線維芽細胞活性の増強を特徴とし、真皮コラーゲンの肥大化をもたらし、結果として皮膚が肥厚し、柔軟性が低下します。 (Hassani, 2016) SSc は、皮膚病変の程度に基づいて、びまん性 SSc と限定的 SSc の 2 つのタイプに分類されることがよくあります。 手は、SSc の両方のサブタイプに頻繁に関与する領域です。 SSc の手の障害は、仕事と日常生活の活動の両方を制限するため、患者の生活の質に大きな負担をもたらします。 手硬化症の治療は、抗線維症薬、免疫抑制剤、および局所的アプローチによる積極的な治療にもかかわらず、一般的に進行性の疾患に限定されたままです。 具体的な手の治療法には、理学療法や自己脂肪由来の間質血管画分の指への注射が含まれ、ある程度の成功を収めています。 (ギヨーム・ジュニョット、2016年; リエム、2019年)

紫外線療法は、数十年にわたって皮膚科で使用されてきました。 UVA-1 は、340 ～ 400 nm の UV スペクトルの中で最も長い波長を利用する光線療法の一種です。 他のタイプの光線療法よりも皮膚の奥深くまで浸透し、線維芽細胞を含むさまざまなタイプの細胞を標的にすることができます。 皮膚の硬化状態では、UVA-1 は他の形態の UV 光よりも優れているようです。 中～高線量の UVA-1 は、硬化状態に対して低線量の UVA-1 よりも優れているようです。 (クロイター 2006)。

UVA-1 は、いくつかの症例報告といくつかの小規模な研究で、SSc の皮膚の変化に有益であることが報告されています。 (Jacobe 2020) これらのレポートの解釈は、関与する被験者の数が少ないことと、レポートの非盲検非無作為化の性質に基づいて困難でした。 9人の患者の半面比較による単一の対照研究では、研究者は治療を受けた手のUVA-1による改善を示すことができませんでした. (Thomas 2007) この研究は、少数の患者と治療前の長い疾患期間 (平均 13 年) によって制限されました。 2.5 年間の SSc と重度の先端硬化症を患っている患者が 21 回の UVA-1 セッションに反応し、可動性と機能性が改善されたという最近の報告により、この治療法への関心が新たに高まっています。 (クエンカ-バラレス 2019)

UVA1療法が、機能性と障害に関してSScにおける手の関与を大幅に改善できる場合、衰弱性疾患を持つこの患者セグメントにとって費用対効果が高く有益な治療法になる可能性があります.

目的と目的:

1. 前向き、無作為化、研究者盲検、患者内、UV遮断手袋対照、クロスオーバー臨床試験におけるSScの手の関与の治療における紫外線-1（UVA1）療法の30セッションの有効性を評価すること。

   1. 強皮症における手の可動性 (HAMIS) テストによって測定される手の機能の改善を、UVA1 で処理した手とコントロールの手 (手袋をはめた手) とで比較します。
   2. コーチン手機能障害スケール (CHFDS) によって測定された手機能の改善を、UVA1 で処理した手 (手袋をはめた手) と比較して比較します。
   3. デュロメータ測定に基づいて、UVA1 を処理した手と対照の手 (手袋をはめた手) の皮膚硬化の改善を比較します。
   4. 30回のUVA1セッションの完了後、手と指の皮膚の厚さの医師の尺度（0〜3）スケールの改善を測定する.
   5. HAMIS、CHFDS、デュロメーター、および医師の皮膚の厚さの評価を使用して、治療後3か月および12か月で30回の治療コースを完了した後の反応の持続時間を評価します。
2. Skindex-16、Michigan Hand Questionnaire (MHQ)、PROMIS-Physical Function (PROMIS-PF)、全身性硬化症における手の障害 - デジタル潰瘍 (HDISS-DU)、および Visual Analog Scale を使用して、治療前、治療中、および治療後に患者から報告された転帰を評価します。 （VAS）。

研究デザイン:

この研究では、単盲検、前向き、無作為化（利き手/非利き手）コンパレーター デザインを使用して、高用量（80-120 J/cm2）の UVA1 療法が強皮症の手の機能に及ぼす影響を対応のある t 検定で評価します。デザイン。 この研究は、プラセボ対照（UV遮断手袋をはめた手で）、クロスオーバー、無作為化臨床試験です。 最初の治療期間（30回の治療）の後、患者は未治療のコントロールハンドで同じ高用量UVA1治療プロトコルを受けるオプションがあります。 UVA1療法の完了後12か月のフォローアップ期間は、手強皮症に対するUVA1療法に対する臨床反応の持続性を評価するために、患者を前向きに追跡して疾患の再発を監視します。

包含基準:

• -書面によるインフォームドコンセントを理解し、提供できる必要があります
• 両手にほぼ均等に影響する強皮症の皮膚病変
• 18歳以上
• 男性か女性
• 週 2 回の UVA1 セッションに参加する能力
• -研究期間の最初の100日間、全身療法に変更はありません

除外基準:

• 光線過敏症の薬について
• 研究訪問を完了することができない
• -研究に入る前の4週間のUV光線療法
• -研究に入る前の4週間の商業的な日焼けまたは過度の日光暴露
• -研究期間中の現在の妊娠または計画された妊娠
• -皮膚軟化剤（超強力なコルチコステロイド）以外の局所療法の使用 研究に入る前の2週間
• 紫外線に対する不耐性の歴史
• 治験責任医師の意見において患者を研究から失格させるその他の状態

手順:

これは、手強皮症の治療における UVA1 の有効性を判断するための単盲検、無作為化、UV 遮断グローブ制御、利き手/非利き手、クロスオーバー試験です。 各参加者は、研究のアクティブな治療期間中に少なくとも1つの手をUVA1で治療します。 この研究は、ユタ大学皮膚科で、ユタ大学 E12 クリニック スペースとミッドバレー クリニック スペースの両方を使用して実施されます。 UVA1 ライト ボックスは、E12 と Midvalley の両方の場所にあります。 研究に関与する人員には、PI、共同研究者、および研究コーディネーターが含まれます。 約27人の患者が登録され、ドロップアウト率は25%になります。 治療の手とコントロールの手の違いを示すために治療に必要な数は 21 です。 調査のタイムラインを表 1 にまとめます。

ふるい分け：

スクリーニングのために、両手を含む適格な強皮症の被験者は、インフォームドコンセント文書を読んで署名するよう求められます。 彼らは時間をかけて、必要に応じて家に持ち帰ってさらに検討する必要があることを思い出してください。 質問は答えられます。 インフォームドコンセントに署名した包含/除外基準を満たす者が登録されます。

質問に答えた後、最初の治療の前に、主治医 (PI) は患者全体を検査し、両側の手の関与を伴う全身性硬化症の診断を評価し、次の評価を行います: HAMIS、CHFDS、デュロメータ測定、および mRSS。 (HAMIS、CHFDS、デュロメーター、および mRSS の詳細については、有効性評価のセクションを参照してください)。 手やその他の患部の写真を撮ります。 患者は自分の利き手 (書く手) を特定するように求められ、その答えが記録されます。 乱数発生器を使用して、利き手に UVA1 治療と UV 遮断手袋 (対照) を受けるように患者を無作為に割り付けます。 利き手でない方の手は、もう一方のモダリティを受け取ります。 研究コーディネーターは、最初の治療の日に無作為化を行い、PI は治療の割り当てを知らされません。

UVA1 治療:

目隠し:

無作為化プロセスによって決定されるように、紫外線遮断手袋をコントロールハンドに配置します。 被験者は外光を遮断する眼鏡を着用します。

有害作用の評価は、UVA1オペレーター（評価に関与していない看護師）および盲検化された調査員によって、所定の間隔で実施されます。 手強皮症に対する UVA1 の有効性の評価は、UVA1 で処理された側 (カバーされている/カバーされていない) について盲検化された、訓練を受けた経験豊富な評価者によって評価されます。 有効性評価は、評価と治療の両方が完了した日に治療前に実施されます。 参加者が3か月の治療後研究訪問で評価された後、盲検化された評価者は、参加者が標準治療を受けられるようにする目的で、UVA1治療側の盲検化を解除されます。 したがって、参加者は、3か月の治療後の訪問後に、他の必要な標準的なケア治療に加えて、片手または両手に追加のUVA-1治療を受けることが許可されます.

投与スケジュール:

UVA1 に関する以前の研究では、硬化性皮膚疾患の治療には、低線量 (20-40 J/cm2) よりも高線量および中線量プロトコル (>40-120 J/cm2) の方が効果的であることが示されています。 (Hassani, 2016) したがって、開始線量を 50 J に設定します。 針は電球から約 9 インチの位置に配置されます。 治療の半分は手のひらの表面を露出させ、治療の半分は手の甲を露出させます。 3 回の治療で十分に耐えられる場合は、3 回の治療で 60 J に増量し、残りの治療で 70 J に増量します。

患者は、UVA1治療を受けるために、100日間にわたって30回の治療のために週に2〜3回クリニックに戻ります. 患者が治療部位に赤み、灼熱感、痛み、または水ぶくれを経験した場合、次の予定された治療時に活動的な症状が持続する場合、治療は保留されます. 症状が解消し、患者が次の予定された治療までに治癒した場合、UVA1 エネルギーは以前に供給された線量の 10 J だけ減少します。 用量漸増は、忍容性の高い 3 回の治療の後、UVA1 エネルギーを増加させることによって進められます。

評価:

1. 有効性評価は、ベースライン、15 回の UVA1 治療セッション後、30 回の UVA1 治療セッション後、およびすべての UVA1 治療の完了後 3 か月および 12 か月に実行されます。 12 か月の評価の前の各評価について、治療の割り当てを知らされていない副研究者の 1 人が、HAMIS、CHFDS、デュロメーター、および mRSS を生成して記録します。 手を撮影いたします。 患者は、Skindex-16、Michigan Hand Questionnaire (MHQ)、PROMIS-Physical Function (PROMIS-PF)、全身性硬化症における手の障害 - デジタル潰瘍 (HDISS-DU)、および Visual Analog Scale (VAS) の使用を含むすべての PROM を完了します。

盲検化された評価者は、安全性評価も行い、研究関連の有害事象を記録します。

1. 一次有効性測定:

   HAMISテストスコアを使用して有効性を測定し、時間の経過に伴う改善を評価し、未治療の手と比較します。 主要評価項目は、30 回の UVA1 治療後に評価されます。 主要評価項目は、30 回の UVA1 治療セッション後の未治療の手と比較した HAMIS スコアの改善です。

2. 二次効果測定:

二次的な有効性測定には、30回のUVA1治療セッション後の治療および未治療の手におけるベースラインからのHAMISテストスコアの改善、ならびにベースラインとその後の間のCHFDS、デュロメーター測定、mRSS、Skindex-16、MHQ、PROMIS-PF、およびVASスコアの変化が含まれます30回のUVA1治療セッション、および（該当する場合）治療済みの手と未治療の手の間。 その他の二次的有効性測定には、30回のUVA1治療の完了と治療後3か月および12か月間のHAMISテストスコアCHFDS、デュロメーター測定、医師の評価、Skindex-16、MHQ、PROMIS-PF、HDISS-DU、およびVASスコアの変化が含まれます。両手をベースラインと比較し、それぞれの手で 30 回の UVA1 治療セッションを行った後。 副次評価項目の測定には、治療後の HAMIS スコアの 3 ポイント (~10%) の増加によって定義される、治療後の疾患悪化までの時間も含まれます。

エンドポイント測定の説明:

HAMISは全身性強皮症の成人向けに開発された手の機能検査です。 HAMISは、通常の可動域（ROM）測定ハンドテストで評価されたすべての動きを測定するように設計された9項目で構成されています。 特定の項目では、指の屈曲と伸展、親指の外転、挟み込み、指の外転/腫れ、手首の背側の伸展と掌側の伸展、および回内と回外をテストします。 各項目は 0 ～ 3 のスケールで評価されます。0 は正常な機能に対応し、3 は個人がその項目を実行できないことを示します。 各ハンドは個別に評価されます。 HAMIS の最小スコアは 0 で、正常な手の機能を表します。 HAMIS の最大スコアは 27 で、高度な機能不全を表しています。 (サンドクビスト、2000)

CHFDS は、臨床医が管理する日常生活活動に関する 18 の質問を含むアンケートで、各質問は 0 (問題なく実行できる) から 5 (実行できない) のスケールで採点されます。 合計スコアは、すべての項目 (範囲 0 ～ 90) のスコアを加算することによって得られます。スコアが低いほど正常な機能を示し、スコアが高いほど機能が低下していることを示します。 このテストは、関節リウマチ用に開発されましたが、強皮症で検証されています。 （らんなおう、2007）

デュロメータは、さまざまな材料の硬さをテストするための器具です。 強皮症では、正常な皮膚と比較して、影響を受けた皮膚の硬度を測定するために使用されています.

全身性硬化症における皮膚疾患の標準的なアウトカム指標である修正ロドナン皮膚スコア (mRSS) に基づく、手と指の皮膚の厚さに関する医師の評価。 スコアは、17 の異なる身体部位の皮膚の厚さを評価することによって計算されます。 各部位は 0 から 3 までの等級付けされ、0 は正常な皮膚を表し、3 は重度の皮膚の厚さを表します。 スコアは、各部位のスコアを加算して 0 (正常) から 51 (重度の疾患) の範囲の合計スコアになるように計算されます。 (Khanna, 2017) この調査では、手と指のスコアのみを計算します。 各手で合計 6 の可能なスコア。

Skindex-16 は、症状、感情、身体機能の 3 つの QOL 領域に対する皮膚疾患の影響を患者が特定するための 16 項目の検証済み評価です。 スコアは 0 ～ 100 のスケールに正規化され、0 は生活の質に影響がないことを表し、100 は最大の影響を表します。

ミシガン ハンド アンケート (MHQ) は、全体的な手の機能、日常生活動作 (ADL)、痛み、仕事のパフォーマンス、美学、および手の機能に対する患者の満足度の 6 つの領域にわたって、手固有の結果を調査する 37 項目の検証済みの手段です。 各ハンドについて個別に質問するので、ハンド間の比較が可能です。 生のスコアは 0 ～ 100 のスケールに変換されます。 痛みについては、スコアが高いほど痛みが強いことを示しますが、他の 5 つのスケールでは、スコアが高いほど手のパフォーマンスが優れていることを示します。 影響を受けた手のスコアは、右手または左手のスコアを選択することによって取得されます。

全身性硬化症における手の障害 - 指の潰瘍 (HDISS-DU) は、手が関与する強皮症で一般的で衰弱させる指の潰瘍に関連する症状と障害の全範囲を把握するために開発された、患者報告のアウトカム指標です。 計器は 24 項目で構成されています。 回答は 1 から 6 (6 点) で採点されます。1 は「はい、問題ありません」、2 は「はい、少し問題があります」、3 は「はい、少し問題があります」、4 は「はい、非常に困難です」です。 '、5 は「ほぼ不可能」および「影響を受けていない手のみを使用」(両方の回答に同じスコアが割り当てられた)、6 は「不可能」です。 8 番目の回答オプション「過去 7 日間にこのアクティビティを実行していない」は、欠落しているとスコア付けされます。 全体の HDISSDU スコアは、欠落していない項目のスコア (欠落データのしきい値が 12 項目未満) の平均として計算され、最小スコア 1 から最大スコア 6 までの範囲で、スコアの増加は障害の増加に対応します。

PROMIS Physical Function (PROMIS-PF) はコンピューター適応テスト (CAT) であり、最初のスクリーニングの質問が反復アルゴリズムに続く追加の質問の必要性を導きます。 たとえば、患者が休息なしで 100 フィート歩くことができない場合、1 マイルのジョギングに関する追加の質問は行われません。 重み付けされた t スコアは、平均スコアが 50 の全国平均に基づいています。 >50は身体機能が高いことを意味し、<50は身体機能が低いことを意味します。

すべての PRO (Skindex-16、MHQ、PROMIS-PF) は、訪問のたびに電子的に収集されます。