UVA-1 pour le traitement du resserrement de la peau et l'amélioration de la fonction de la main dans la sclérodermie

La sclérodermie systémique (SSc), également appelée sclérodermie, est une maladie auto-immune chronique rare qui peut avoir un large éventail d'atteintes cutanées, articulaires et des organes internes. Dans la peau, la SSc se caractérise par une activité accrue des fibroblastes conduisant à un collagène dermique hypertrophique qui se traduit par une peau épaissie et moins souple. (Hassani, 2016) La ScS est souvent divisée en deux types en fonction de l'étendue de l'atteinte cutanée : la ScS diffuse et la ScS limitée. La main est une zone d'implication fréquente dans les deux sous-types de SSc. L'incapacité de la main dans la ScS entraîne une charge importante sur la qualité de vie des patients car elle limite à la fois le travail et les activités de la vie quotidienne. Le traitement de la sclérose des mains reste limité avec une maladie généralement évolutive malgré un traitement agressif avec des médicaments anti-fibrotiques, des agents immunosuppresseurs et des approches topiques. Les thérapies spécifiques des mains comprennent la physiothérapie et les injections de fraction vasculaire stromale autologue dérivée de la graisse dans les doigts avec un certain succès. (Guillaume-Jugnot, 2016 ; Liem, 2019)

La thérapie ultraviolette est utilisée en dermatologie depuis plusieurs décennies. UVA-1 est une forme de photothérapie qui utilise les longueurs d'onde les plus longues du spectre UV de 340 à 400 nm. Il est capable de pénétrer plus profondément dans la peau que les autres types de photothérapie et de cibler différents types de cellules, y compris les fibroblastes. Dans les affections cutanées sclérosantes, les UVA-1 semblent être supérieurs aux autres formes de lumière UV. Les UVA-1 à dose moyenne à élevée semblent également être supérieurs aux UVA-1 à faible dose pour les affections sclérosantes. (Kreuter 2006).

Les UVA-1 ont été signalés comme étant bénéfiques pour les changements cutanés dans la SSc dans plusieurs rapports de cas et quelques petites études. (Jacobe 2020) L'interprétation de ces rapports a été difficile en raison du petit nombre de sujets impliqués et de la nature non aveugle et non randomisée des rapports. Dans une seule étude contrôlée avec comparaison semi-latérale de 9 patients, les enquêteurs n'ont pas pu démontrer d'amélioration avec les UVA-1 dans la main traitée. (Thomas 2007) Cette étude était limitée par un petit nombre de patients et la longue durée de la maladie avant le traitement (moyenne de 13 ans). Un rapport plus récent d'un patient atteint de SSc depuis 2,5 ans et d'acrosclérose sévère qui a répondu à 21 séances d'UVA-1 avec une mobilité et une fonctionnalité améliorées renouvelle l'intérêt pour cette modalité de traitement. (Cuenca-Barrales 2019)

Si la thérapie UVA1 peut améliorer de manière significative l'implication de la main dans la SSc en termes de fonctionnalité et d'invalidité, elle peut constituer un traitement rentable et bénéfique pour ce segment de patients atteints d'une maladie débilitante.

But et objectifs :

1. Évaluer l'efficacité de 30 séances de thérapie aux ultraviolets-1 (UVA1) dans le traitement de l'implication de la main dans la SSc dans un essai clinique croisé prospectif, randomisé, à l'insu de l'investigateur, intra-patient, contrôlé par des gants bloquant les UV.

   1. Comparer l'amélioration de la fonction de la main mesurée par le test Hand Mobility in Scleroderma (HAMIS), dans la main traitée aux UVA1 par rapport à la main témoin (gantée).
   2. Comparer l'amélioration de la fonction de la main mesurée par l'échelle d'incapacité fonctionnelle de la main de Cochin (CHFDS) dans la main traitée aux UVA1 par rapport à la main témoin (gantée).
   3. Comparer l'amélioration du durcissement de la peau sur la base des mesures au duromètre dans la main traitée aux UVA1 par rapport à la main témoin (gantée).
   4. Pour mesurer l'amélioration de la mesure par le médecin de l'épaisseur de la peau sur l'échelle des mains et des doigts (0-3) après la fin de 30 séances UVA1.
   5. Évaluer la durée de la réponse après une cure complète de 30 traitements à 3 et 12 mois après le traitement à l'aide du HAMIS, du CHFDS, du duromètre et de l'évaluation de l'épaisseur de la peau par le médecin.
2. Évaluer les résultats rapportés par les patients avant, pendant et après le traitement à l'aide du Skindex-16, du Michigan Hand Questionnaire (MHQ), du PROMIS-Physical Function (PROMIS-PF), du Hand Disability in Systemic Sclerosis - Digital Ulcers (HDISS-DU) et de l'échelle visuelle analogique (VAS).

Étudier le design:

Cette étude utilisera une conception de comparateur en simple aveugle, prospective, randomisée (main dominante/non dominante) pour évaluer l'effet d'une thérapie UVA1 à forte dose (80-120 J/cm2) sur la fonction de la main dans la sclérodermie dans un test t apparié conception. Cette étude sera contrôlée par placebo (avec une main gantée bloquant les UV), croisée et randomisée. Après la période de traitement initiale (30 traitements), les patients auront la possibilité de subir le même protocole de traitement UVA1 à haute dose sur la main témoin non traitée. Une période de suivi de 12 mois après la fin du traitement UVA1 suivra de manière prospective les patients pour surveiller la rechute de leur maladie afin d'évaluer la durabilité de la réponse clinique au traitement UVA1 sur la sclérodermie des mains.

Critère d'intégration:

• Doit être capable de comprendre et de fournir un consentement éclairé écrit
• Atteinte cutanée sclérodermique affectant les deux mains à peu près également
• Âge d'au moins 18 ans
• Masculin ou féminin
• Possibilité de participer à des séances UVA1 deux fois par semaine
• Aucun changement dans la thérapie systémique au cours des 100 premiers jours de la période d'étude

Critère d'exclusion:

• Sur les médicaments photosensibilisants
• Incapacité à effectuer des visites d'étude
• Thérapie par la lumière UV dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude
• Bronzage commercial ou exposition excessive au soleil dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude
• Grossesse actuelle ou grossesse planifiée pendant la période d'étude
• Utilisation de thérapies topiques autres que les émollients (corticostéroïdes suprapuissants) dans les 2 semaines précédant l'entrée dans l'étude
• Antécédents d'intolérance à la lumière ultraviolette
• Toute autre condition qui disqualifiera le patient de l'étude de l'avis de l'investigateur

Procédures:

Il s'agit d'une étude croisée à simple insu, randomisée, contrôlée par un gant bloquant les UV, dominante/non dominante, visant à déterminer l'efficacité des UVA1 dans le traitement de la sclérodermie des mains. Chaque participant aura au moins une main traitée avec UVA1 pendant la période de traitement actif de l'étude. L'étude sera réalisée au département de dermatologie de l'Université de l'Utah en utilisant à la fois l'espace de la clinique E12 de l'Université de l'Utah et l'espace de la clinique Midvalley. Les caissons lumineux UVA1 sont situés aux emplacements E12 et Midvalley. Le personnel impliqué dans l'étude comprendra le PI, les co-investigateurs et les coordinateurs de l'étude. Environ 27 patients seront inscrits pour tenir compte d'un taux d'abandon de 25 %. Le nombre nécessaire à traiter pour montrer une différence entre le traitement et les mains témoins est de 21. Le calendrier de l'étude est résumé dans le tableau 1.

Dépistage:

Pour le dépistage, les sujets atteints de sclérodermie éligible impliquant les deux mains seront invités à lire et à signer le document de consentement éclairé. On leur rappellera qu'ils doivent prendre leur temps et, si nécessaire, le ramener chez eux pour un examen plus approfondi. Les questions seront répondues. Les personnes répondant aux critères d'inclusion/exclusion et ayant signé un consentement éclairé seront inscrites.

Après avoir répondu aux questions et avant le premier traitement, l'investigateur principal (PI) examinera l'ensemble du patient et évaluera le diagnostic de sclérodermie systémique avec atteinte bilatérale de la main et effectuera les évaluations suivantes : HAMIS, CHFDS, mesures au duromètre et mRSS. (Veuillez consulter la section sur l'évaluation de l'efficacité pour plus de détails sur HAMIS, CHFDS, duromètre et mRSS). Des photographies des mains et des autres zones touchées seront prises. Le patient sera invité à identifier sa main dominante (écriture) et sa réponse sera notée. À l'aide d'un générateur de nombres aléatoires, le patient sera randomisé pour subir un traitement UVA1 contre un gant bloquant les UV (contrôle) sur la main dominante. La main non dominante recevra l'autre modalité. Un coordinateur de l'étude effectuera la randomisation le jour du premier traitement et l'IP ne sera pas informé de l'affectation du traitement.

Traitements UVA1 :

Aveuglant:

Un gant anti-UV sera placé sur la main de contrôle, tel que déterminé par le processus de randomisation. Les sujets porteront des lunettes qui obstruent la lumière extérieure.

Les évaluations des effets indésirables seront effectuées par l'opérateur UVA1 (une infirmière qui n'est impliquée dans aucune évaluation) et l'investigateur en aveugle à des intervalles prescrits. L'évaluation de l'efficacité des UVA1 sur la sclérodermie des mains sera effectuée par un évaluateur formé et expérimenté qui ne connaît pas le côté traité par les UVA1 (couvert/non couvert). Les évaluations d'efficacité seront effectuées avant les traitements les jours où les évaluations et les traitements sont terminés. Une fois que les participants ont été évalués lors de la visite d'étude de 3 mois après le traitement, l'évaluateur en aveugle deviendra aveugle du côté traité par les UVA1 dans le but de permettre aux participants de recevoir un traitement standard. Par conséquent, les participants seront autorisés à recevoir des traitements UVA-1 supplémentaires sur une ou les deux mains en plus de tout autre traitement standard nécessaire après la visite post-traitement de 3 mois.

Calendrier de dosage :

Des études antérieures avec UVA1 ont montré que les protocoles à dose élevée et moyenne (> 40-120 J/cm2) sont plus efficaces que les doses faibles (20-40 J/cm2) pour traiter les affections cutanées sclérosantes. (Hassani, 2016) Ainsi, nous fixerons la dose d'initiation à 50 J. Les aiguilles seront positionnées à environ 9 pouces des ampoules. La face palmaire de la main sera exposée pendant la moitié du traitement et la face dorsale pendant la moitié du traitement. En cas de bonne tolérance après trois traitements, la dose sera augmentée à 60 J pour trois traitements puis à 70 J pour les traitements restants.

Les patients reviendront à la clinique deux à trois fois par semaine pour 30 traitements sur une période de 100 jours afin de recevoir des traitements UVA1. Si le patient ressent des rougeurs, des brûlures, des douleurs ou des cloques au site de traitement, le traitement sera suspendu si les symptômes actifs persistent au moment du prochain traitement prévu. Si les symptômes ont disparu et que le patient a guéri au prochain traitement programmé, l'énergie UVA1 sera réduite de 10 J de la dose précédemment administrée. L'escalade de dose se poursuivra ensuite en augmentant l'énergie UVA1 après trois traitements bien tolérés.

Évaluations :

1. Des évaluations d'efficacité seront effectuées au départ, après 15 séances de traitement UVA1, après 30 séances de traitement UVA1, et à 3 et 12 mois après la fin de tous les traitements UVA1. Pour chaque évaluation avant l'évaluation de 12 mois, l'un des sous-enquêteurs qui ne connaît pas les affectations de traitement générera et enregistrera le HAMIS, le CHFDS, le duromètre et le mRSS. Les mains seront photographiées. Les patients rempliront toutes les PROM, y compris en utilisant Skindex-16, Michigan Hand Questionnaire (MHQ), PROMIS-Physical Function (PROMIS-PF), Hand Disability in Systemic Sclerosis - Digital Ulcers (HDISS-DU) et Visual Analog Scale (VAS).

L'évaluateur en aveugle effectuera également une évaluation de la sécurité et documentera les événements indésirables liés à l'étude.

1. Mesure d'efficacité principale :

   L'efficacité sera mesurée à l'aide du score du test HAMIS pour évaluer l'amélioration au fil du temps et par rapport à la main non traitée. Le critère principal sera évalué après 30 traitements UVA1. Le critère principal est l'amélioration du score HAMIS par rapport à la main non traitée après 30 séances de traitement UVA1.

2. Mesures d'efficacité secondaires :

Les mesures d'efficacité secondaires comprennent l'amélioration du score du test HAMIS par rapport au départ dans les mains traitées et non traitées après 30 séances de traitement UVA1, ainsi que les modifications des scores CHFDS, du duromètre, mRSS, Skindex-16, MHQ, PROMIS-PF et VAS entre le départ et après 30 séances de traitement UVA1 et (le cas échéant) entre les mains traitées et non traitées. D'autres mesures d'efficacité secondaires incluent le changement des scores du test HAMIS CHFDS, les mesures du duromètre, l'évaluation du médecin, le Skindex-16, le MHQ, le PROMIS-PF, le HDISS-DU et les scores VAS entre la fin de 30 traitements UVA1 et 3 et 12 mois après le traitement dans deux mains par rapport à la valeur initiale et après 30 séances de traitement UVA1 dans chaque main. Les critères d'évaluation secondaires incluent également le délai d'aggravation de la maladie après le traitement, défini par une augmentation de 3 points (~ 10 %) des scores HAMIS après le traitement.

Descriptions des mesures de point de terminaison :

HAMIS est un test de fonction de la main développé pour les adultes atteints de sclérodermie systémique. HAMIS se compose de 9 éléments conçus pour mesurer tous les mouvements évalués dans un test de la main mesuré en amplitude de mouvement ordinaire (ROM). Des éléments spécifiques testent la flexion et l'extension des doigts, l'abduction du pouce, la prise en pince, l'abduction/gonflement des doigts, l'extension dorsale et l'extension palmaire du poignet, ainsi que la pronation et la supination. Chaque élément est noté sur une échelle de 0 à 3, où 0 correspond à une fonction normale et 3 indique que l'individu est incapable d'exécuter l'élément. Chaque main est évaluée séparément. Le score minimum pour HAMIS est 0, ce qui représente une fonction normale de la main. Le score maximum de HAMIS est de 27, ce qui représente un degré élevé de dysfonctionnement. (Sandqvist, 2000)

Le CHFDS est un questionnaire de 18 questions concernant les activités de la vie quotidienne, administré par un clinicien, dont chaque question est notée sur une échelle de 0 (réalisé sans difficulté) à 5 (impossible à faire). Le score total est obtenu en additionnant les scores de tous les éléments (gamme de 0 à 90), les scores les plus bas indiquant une fonction normale et les scores les plus élevés indiquant une mauvaise fonction. Ce test a été développé pour la polyarthrite rhumatoïde mais a été validé dans la sclérodermie. (Rannaou, 2007)

Un duromètre est un instrument permettant de tester la dureté de divers matériaux. Il a été utilisé dans la sclérodermie pour mesurer la dureté de la peau affectée par rapport à la peau normale.

L'évaluation par le médecin de l'épaisseur de la peau de la main et des doigts est basée sur le score cutané de Rodnan modifié (mRSS), qui est une mesure de résultat standard pour les maladies cutanées dans la sclérodermie systémique. Le score est calculé en évaluant l'épaisseur de la peau sur 17 sites corporels différents. Chaque site est noté de 0 à 3, 0 représentant une peau normale et 3 représentant une épaisseur de peau sévère. Le score est calculé en additionnant les scores de chaque site pour arriver à un score total allant de 0 (normal) à 51 (maladie grave). (Khanna, 2017) Dans cette étude, nous ne calculerons le score que pour les mains et les doigts. Score total possible de 6 sur chaque main.

Skindex-16 est une évaluation validée en 16 points permettant au patient d'identifier l'impact de sa maladie de la peau sur trois domaines de la qualité de vie : les symptômes, les émotions et le fonctionnement physique. Les scores sont normalisés sur une échelle de 0 à 100, 0 représentant l'absence d'impact sur la qualité de vie et 100 représentant l'impact maximal.

Le Michigan Hand Questionnaire (MHQ) est un instrument validé de 37 items explorant les résultats spécifiques à la main dans six domaines : la fonction globale de la main, les activités de la vie quotidienne (AVQ), la douleur, la performance au travail, l'esthétique et la satisfaction du patient à l'égard de la fonction de la main. Il pose des questions séparément sur chaque main, permettant des comparaisons entre les mains. Le score brut est converti sur une échelle de 0 à 100. Pour la douleur, un score plus élevé indique plus de douleur, mais pour les cinq autres échelles, des scores plus élevés indiquent une meilleure performance de la main. Le score de la main affectée est obtenu en sélectionnant le score de la main droite ou de la main gauche.

Hand Disability in Systemic Sclerosis - Digital Ulcers (HDISS-DU) est une mesure de résultat rapportée par les patients développée pour saisir l'éventail complet des symptômes et des incapacités liés aux ulcères digitaux, qui sont courants et débilitants dans la sclérodermie impliquant les mains. L'instrument est composé de 24 items. Les réponses sont notées de 1 à 6 (6 notes), où 1 signifie « oui, sans difficulté », 2 signifie « oui, avec un peu de difficulté », 3 signifie « oui, avec quelque difficulté », 4 signifie « oui, avec beaucoup de difficulté ». ', 5 signifie « presque impossible à faire » et « n'a utilisé que la main non affectée » (les deux réponses ont reçu le même score), et 6 signifie « impossible ». La huitième option de réponse « n'a pas fait cette activité au cours des 7 derniers jours » est notée comme manquante. Le score HDISSDU global est calculé comme la moyenne des scores des éléments non manquants (avec un seuil de données manquantes de < 12 éléments) et s'échelonne d'un score minimum de 1 à un score maximum de 6, un score croissant correspondant à une incapacité croissante.

La fonction physique PROMIS (PROMIS-PF) est un test adaptatif informatique (CAT), dans lequel les questions de sélection initiales guident le besoin de questions supplémentaires suivant un algorithme itératif. Par exemple, si un patient est incapable de marcher 100 pieds sans se reposer, une question supplémentaire sur le jogging de 1 mile ne sera pas posée. Un score t pondéré basé sur les moyennes nationales avec 50 comme score moyen ; >50 signifie une fonction physique supérieure, <50 signifie une fonction physique inférieure.

Tous les PRO (Skindex-16, MHQ, PROMIS-PF) seront collectés électroniquement à chaque visite.