UVA-1 для лечения подтяжки кожи и улучшения функции рук при склеродермии

Системный склероз (СС), также называемый склеродермией, является редким хроническим аутоиммунным заболеванием, которое может иметь широкий спектр поражения кожи, суставов и внутренних органов. В коже ССД характеризуется повышенной активностью фибробластов, что приводит к гипертрофии дермального коллагена, что приводит к утолщению и снижению эластичности кожи. (Hassani, 2016) ССД часто делят на два типа в зависимости от степени поражения кожи: диффузный ССД и ограниченный ССД. Рука является частой областью поражения при обоих подтипах ССД. Инвалидность кисти при СС приводит к высокой нагрузке на качество жизни пациентов, поскольку ограничивает как работу, так и повседневную деятельность. Лечение склероза кистей остается ограниченным в целом прогрессирующим заболеванием, несмотря на агрессивное лечение антифиброзными препаратами, иммунодепрессантами и местными подходами. Специфические методы лечения рук включают физиотерапию и инъекции аутологичной стромально-васкулярной фракции, полученной из жировой ткани, в пальцы с некоторым успехом. (Гийом-Жюньо, 2016; Лием, 2019)

Ультрафиолетовая терапия используется в дерматологии уже несколько десятилетий. UVA-1 — это форма фототерапии, в которой используются самые длинные волны в УФ-спектре от 340 до 400 нм. Он способен проникать глубже в кожу, чем другие виды фототерапии, и нацеливаться на различные типы клеток, включая фибробласты. При склерозирующих состояниях кожи УФ-А-1 превосходит другие формы УФ-излучения. УФА-1 в средних и высоких дозах также превосходит низкие дозы УФА-1 при склерозирующих состояниях. (Крейтер 2006).

Сообщалось, что UVA-1 благотворно влияет на изменения кожи при ССД в нескольких клинических случаях и нескольких небольших исследованиях. (Jacobe 2020) Интерпретация этих отчетов была затруднена из-за небольшого числа участников и неслепого нерандомизированного характера отчетов. В одном контролируемом исследовании с половинным сравнением 9 пациентов исследователи не смогли продемонстрировать улучшения с UVA-1 в обработанной руке. (Thomas 2007) Это исследование было ограничено небольшим числом пациентов и большой продолжительностью заболевания до лечения (в среднем 13 лет). Более поздний отчет о пациенте с ССД в течение 2,5 лет и тяжелым акросклерозом, который ответил на 21 сеанс УФА-1 с улучшением подвижности и функциональности, возобновляет интерес к этому методу лечения. (Куэнка-Барралес, 2019)

Если терапия UVA1 может значительно улучшить поражение рук при ССД в отношении функциональности и инвалидности, это может быть экономически эффективным и полезным лечением для этого сегмента пациентов с изнурительной болезнью.

Цель и задачи:

1. Оценить эффективность 30 сеансов терапии ультрафиолетом-1 (УФА1) при лечении поражения кистей ССД в проспективном, рандомизированном, слепом для исследователей, интрапациентном перекрестном клиническом исследовании с УФ-блокирующими перчатками.

   1. Сравнить улучшение функции руки, измеренное с помощью теста подвижности руки при склеродермии (HAMIS), в руке, обработанной UVA1, по сравнению с контрольной рукой (в перчатке).
   2. Сравнить улучшение функции руки, измеренное по шкале функциональной нетрудоспособности руки Cochin (CHFDS), в руке, обработанной UVA1, по сравнению с контрольной рукой (в перчатке).
   3. Сравнить улучшение затвердевания кожи на основе измерений твердомера на руке, обработанной UVA1, по сравнению с контрольной рукой (в перчатке).
   4. Для измерения улучшения врач измерит толщину кожи на руках и пальцах (0-3) по шкале после завершения 30 сеансов UVA1.
   5. Оценить продолжительность ответа после полного курса из 30 процедур через 3 и 12 месяцев после лечения с использованием HAMIS, CHFDS, твердомера и оценки толщины кожи врачом.
2. Оцените сообщаемые пациентами исходы до, во время и после лечения с использованием Skindex-16, Мичиганского вопросника для рук (MHQ), PROMIS-Physical Function (PROMIS-PF), инвалидности кисти при системном склерозе — цифровых язв (HDISS-DU) и визуальной аналоговой шкалы. (ВАС).

Дизайн исследования:

В этом исследовании будет использоваться одинарный слепой, проспективный, рандомизированный (доминантная/недоминирующая рука) схема сравнения для оценки влияния терапии высокими дозами (80-120 Дж/см2) UVA1 на функцию руки при склеродермии в парном t-тесте. дизайн. Это исследование будет плацебо-контролируемым (с перчаткой, блокирующей УФ-излучение), перекрестным, рандомизированным клиническим испытанием. После начального периода лечения (30 процедур) у пациентов будет возможность пройти тот же протокол лечения высокой дозой UVA1 на необработанной контрольной руке. Период наблюдения в течение 12 месяцев после завершения терапии UVA1 будет проспективно наблюдать за пациентами для наблюдения за рецидивом их заболевания, чтобы оценить стойкость клинического ответа на терапию UVA1 при склеродермии рук.

Критерии включения:

• Должен быть в состоянии понять и предоставить письменное информированное согласие
• Склеродермическое поражение кожи примерно в равной степени затрагивает обе руки.
• Возраст не менее 18 лет
• Мужчина или женщина
• Возможность участвовать в сеансах UVA1 два раза в неделю
• Никаких изменений в системной терапии в течение первых 100 дней периода исследования.

Критерий исключения:

• О фотосенсибилизирующих препаратах
• Невозможность завершить учебные визиты
• УФ-терапия за 4 недели до включения в исследование
• Коммерческий загар или чрезмерное пребывание на солнце в течение 4 недель до включения в исследование
• Текущая беременность или планируемая беременность в период исследования
• Использование местной терапии, отличной от смягчающих средств (супраактивных кортикостероидов), за 2 недели до включения в исследование.
• История непереносимости ультрафиолета
• Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, приведет к дисквалификации пациента из исследования.

Процедуры:

Это простое слепое, рандомизированное перекрестное исследование доминирующей/не доминирующей руки с перчатками, блокирующими УФ-излучение, для определения эффективности UVA1 при лечении склеродермии рук. У каждого участника будет по крайней мере одна рука, обработанная UVA1 в течение активного периода лечения исследования. Исследование будет проводиться в отделении дерматологии Университета Юты с использованием как пространства клиники E12 Университета Юты, так и помещения клиники Мидвалли. Световые короба UVA1 расположены как на E12, так и в Midvalley. Персонал, участвующий в исследовании, будет включать PI, соисследователей и координаторов исследования. Приблизительно 27 пациентов будут зарегистрированы, что составляет 25% отсева. Число, которое необходимо обработать, чтобы показать разницу между обработанными и контрольными руками, равно 21. Временная шкала исследования представлена ​​в таблице 1.

Скрининг:

Для скрининга субъектов с подходящей склеродермией обеих рук попросят прочитать и подписать документ об информированном согласии. Им напомнят, что они должны не торопиться и, при необходимости, забрать его домой для дальнейшего рассмотрения. На вопросы будут даны ответы. Те, кто соответствует критериям включения / исключения и подписали информированное согласие, будут зачислены.

После ответов на вопросы и перед первым лечением главный исследователь (PI) обследует всего пациента и оценит диагноз системного склероза с двусторонним поражением рук, а также проведет следующие оценки: HAMIS, CHFDS, измерения дурометра и mRSS. (Пожалуйста, см. раздел оценки эффективности для получения подробной информации о HAMIS, CHFDS, твердомере и mRSS). Будут сделаны фотографии рук и других пораженных участков. Пациенту будет предложено определить свою доминирующую (пишущую) руку, и его ответ будет отмечен. С помощью генератора случайных чисел пациенты будут рандомизированы для прохождения лечения УФ-1 против перчаток, блокирующих УФ-излучение (контроль), на доминирующей руке. Неведущая рука получит другую модальность. Координатор исследования проведет рандомизацию в день первого лечения, и PI будет ослеплен в отношении назначенного лечения.

Лечение UVA1:

Ослепление:

Перчатка с защитой от УФ-излучения будет помещена на контрольную руку в соответствии с процессом рандомизации. Субъекты будут носить очки, блокирующие внешний свет.

Оценки побочных эффектов будут проводиться оператором UVA1 (медицинской сестрой, не участвующей в каких-либо оценках) и исследователем вслепую через установленные промежутки времени. Оценка эффективности UVA1 при склеродермии рук будет проводиться обученным и опытным оценщиком, который не знает стороны, обработанной UVA1 (покрыта/не покрыта). Оценки эффективности будут проводиться до лечения в дни, когда и оценка, и лечение завершены. После того, как участники были оценены во время 3-месячного посещения исследования после лечения, ослепленный оценщик перестанет ослеплять сторону, обработанную UVA1, с целью позволить участникам получить стандартную терапию ухода. Таким образом, участникам будет разрешено пройти дополнительные процедуры UVA-1 для одной или обеих рук в дополнение к любым другим необходимым стандартным процедурам ухода после 3-месячного визита после лечения.

График дозирования:

Предыдущие исследования с УФА1 показали, что протоколы с высокими и средними дозами (>40-120 Дж/см2) более эффективны, чем низкие дозы (20-40 Дж/см2) для лечения склерозирующих состояний кожи. (Hassani, 2016) Таким образом, мы установим начальную дозу на уровне 50 Дж. Стрелки будут располагаться примерно в 9 дюймах от лампочек. Ладонная поверхность руки будет открыта для половины лечения, а тыльная поверхность - для половины лечения. При хорошей переносимости после трех процедур доза будет увеличена до 60 Дж для трех процедур, а затем до 70 Дж для остальных процедур.

Пациенты будут возвращаться в клинику два-три раза в неделю на 30 процедур в течение 100-дневного периода, чтобы получить лечение UVA1. Если пациент испытывает покраснение, жжение, боль или образование волдырей в месте лечения, лечение будет приостановлено, если активные симптомы сохраняются во время следующего запланированного лечения. Если симптомы исчезли и пациент выздоровел к следующему запланированному лечению, энергия UVA1 будет снижена на 10 Дж ранее введенной дозы. Увеличение дозы затем продолжится путем увеличения энергии UVA1 после трех хорошо переносимых процедур.

Оценки:

1. Оценки эффективности будут проводиться на исходном уровне, после 15 сеансов лечения УФА1, после 30 сеансов лечения УФА1 и через 3 и 12 месяцев после завершения всех курсов лечения УФА1. Для каждой оценки, предшествующей 12-месячной оценке, один из вспомогательных исследователей, который не знает назначения лечения, будет генерировать и записывать HAMIS, CHFDS, дурометр и mRSS. Руки будут фотографироваться. Пациенты будут заполнять все PROM, включая использование Skindex-16, Мичиганского опросника для рук (MHQ), PROMIS-Physic Function (PROMIS-PF), инвалидности рук при системном склерозе - цифровые язвы (HDISS-DU) и визуальной аналоговой шкалы (VAS).

Ослепленный оценщик также проведет оценку безопасности и задокументирует побочные эффекты, связанные с исследованием.

1. Первичная мера эффективности:

   Эффективность будет измеряться с помощью теста HAMIS для оценки улучшения с течением времени и по сравнению с необработанной рукой. Первичная конечная точка будет оцениваться после 30 сеансов лечения UVA1. Первичной конечной точкой является улучшение по шкале HAMIS по сравнению с необработанной рукой после 30 сеансов лечения UVA1.

2. Вторичные показатели эффективности:

Вторичные показатели эффективности включают улучшение показателей теста HAMIS по сравнению с исходным уровнем в обработанных и необработанных руках после 30 сеансов лечения UVA1, а также изменения показателей CHFDS, показателей дурометра, mRSS, Skindex-16, MHQ, PROMIS-PF и VAS между исходным уровнем и после. 30 сеансов лечения UVA1 и (если применимо) между обработанными и необработанными руками. Другие вторичные показатели эффективности включают изменение показателей теста HAMIS CHFDS, показателей дурометра, оценки врача, показателей Skindex-16, MHQ, PROMIS-PF, HDISS-DU и ВАШ между завершением 30 сеансов лечения UVA1 и через 3 и 12 месяцев после лечения в обе руки по сравнению с исходным уровнем и после 30 сеансов лечения UVA1 в каждой руке. Вторичные показатели конечной точки также включают время до ухудшения состояния после лечения, определяемое 3-балльным (~ 10%) увеличением баллов по шкале HAMIS после лечения.

Описания мер конечной точки:

HAMIS — это тест функции кисти, разработанный для взрослых с системным склерозом. HAMIS состоит из 9 пунктов, предназначенных для измерения всех движений, оцениваемых в обычном тесте руки с измерением диапазона движений (ROM). Конкретные вопросы проверяют сгибание и разгибание пальцев, отведение большого пальца, щипцовый захват, отведение/набухание пальцев, тыльное и ладонное разгибание запястья, а также пронацию и супинацию. Каждый пункт оценивается по шкале от 0 до 3, где 0 соответствует нормальному функционированию, а 3 означает, что человек не может выполнить этот пункт. Каждая рука оценивается отдельно. Минимальный балл по шкале HAMIS равен 0, что означает нормальную функцию руки. Максимальный балл по шкале HAMIS составляет 27, что соответствует высокой степени дисфункции. (Сандквист, 2000 г.)

CHFDS представляет собой анкету с 18 вопросами, касающимися повседневной жизнедеятельности, которую проводит клиницист, каждый вопрос которой оценивается по шкале от 0 (выполняется без труда) до 5 (невозможно выполнить). Общий балл получается путем сложения баллов по всем пунктам (диапазон 0-90), при этом более низкие баллы указывают на нормальную функцию, а более высокие баллы указывают на плохую функцию. Этот тест был разработан для ревматоидного артрита, но был подтвержден при склеродермии. (Раннау, 2007 г.)

Дюрометр — это прибор для определения твердости различных материалов. Он использовался при склеродермии для измерения твердости пораженной кожи по сравнению с нормальной кожей.

Врачебная оценка толщины кожи на кисти и пальцах на основе модифицированной кожной шкалы Роднана (mRSS), которая является стандартной мерой исхода кожного заболевания при системном склерозе. Оценка рассчитывается путем оценки толщины кожи на 17 различных участках тела. Каждый участок оценивается по шкале от 0 до 3, где 0 соответствует нормальной коже, а 3 соответствует значительной толщине кожи. Балл рассчитывается путем сложения баллов на каждом участке, чтобы получить общий балл в диапазоне от 0 (норма) до 51 (тяжелое заболевание). (Khanna, 2017) В этом исследовании мы будем подсчитывать баллы только для рук и пальцев. Всего возможное количество очков 6 на каждой руке.

Skindex-16 — это валидированная оценка пациента по 16 пунктам для определения влияния кожного заболевания на три области качества жизни: симптомы, эмоции и физическое функционирование. Баллы нормированы по шкале от 0 до 100, где 0 означает отсутствие влияния на качество жизни, а 100 — максимальное влияние.

Мичиганский опросник для рук (MHQ) представляет собой утвержденный инструмент из 37 пунктов, в котором исследуются результаты, специфичные для рук, в шести областях: общая функция руки, повседневная активность (ADL), боль, производительность труда, эстетика и удовлетворенность пациента функцией руки. Он задает вопросы отдельно о каждой руке, что позволяет сравнивать руки. Необработанная оценка преобразуется в шкалу от 0 до 100. Для боли более высокий балл указывает на более сильную боль, но для других пяти шкал более высокие баллы указывают на лучшую работу рук. Оценка пораженной руки получается путем выбора оценки правой или левой руки.

Инвалидность рук при системном склерозе — язвы пальцев (HDISS-DU) — это показатель исхода, о котором сообщает пациент, разработанный для охвата всего спектра симптомов и инвалидности, связанных с язвами пальцев, которые являются общими и изнурительными при склеродермии с поражением рук. Инструмент состоит из 24 предметов. Ответы оцениваются по шкале от 1 до 6 (6 баллов), где 1 – «да, без затруднений», 2 – «да, с небольшими трудностями», 3 – «да, с некоторыми трудностями», 4 – «да, с большими трудностями». ’, 5 — «практически невозможно» и «использовал только здоровую руку» (оба ответа получили одинаковую оценку), а 6 — «невозможно». Восьмой вариант ответа «не выполнял это действие за последние 7 дней» оценивается как отсутствующий. Общий балл HDISSDU рассчитывается как среднее значение баллов по неотсутствующим элементам (с порогом отсутствующих данных <12 элементов) и варьируется от минимального балла 1 до максимального балла 6, при этом увеличение балла соответствует увеличению инвалидности.

PROMIS Physical Function (PROMIS-PF) представляет собой компьютерный адаптивный тест (CAT), в котором первоначальные контрольные вопросы указывают на необходимость дополнительных вопросов в соответствии с итеративным алгоритмом. Например, если пациент не может пройти 100 футов без отдыха, дополнительный вопрос о беге трусцой на 1 милю не задается. Результаты взвешенного t-показателя основаны на средних показателях по стране со средним значением 50; >50 означает более высокую физическую функцию, <50 означает более низкую физическую функцию.

Все PRO (Skindex-16, MHQ, PROMIS-PF) будут собираться в электронном виде при каждом посещении.