UVA-1 per il trattamento del rassodamento della pelle e il miglioramento della funzione della mano nella sclerodermia

La sclerosi sistemica (SSc), chiamata anche sclerodermia, è una rara malattia autoimmune cronica che può avere un'ampia gamma di coinvolgimento cutaneo, articolare e degli organi interni. Nella pelle, la SSc è caratterizzata da una maggiore attività dei fibroblasti che porta al collagene dermico ipertrofico che si traduce in una pelle ispessita e meno flessibile. (Hassani, 2016) La SSc è spesso divisa in due tipi in base all'estensione del coinvolgimento cutaneo: SSc diffusa e SSc limitata. La mano è un'area frequentemente coinvolta in entrambi i sottotipi di SSc. La disabilità della mano nella SSc comporta un onere elevato per la qualità della vita dei pazienti in quanto limita sia il lavoro che le attività della vita quotidiana. Il trattamento per la sclerosi della mano rimane limitato con malattia generalmente progressiva nonostante il trattamento aggressivo con farmaci antifibrotici, agenti immunosoppressori e approcci topici. Terapie specifiche per la mano includono fisioterapia e iniezioni di frazione vascolare stromale autologa derivata da adiposo nelle dita con un certo successo. (Guillaume-Jugnot, 2016; Liem, 2019)

La terapia ultravioletta è stata utilizzata in dermatologia per diversi decenni. UVA-1 è una forma di fototerapia che utilizza le lunghezze d'onda più lunghe nello spettro UV da 340-400 nm. È in grado di penetrare più in profondità nella pelle rispetto ad altri tipi di fototerapia e colpire diversi tipi di cellule, inclusi i fibroblasti. Nelle condizioni della pelle sclerosante, l'UVA-1 sembra essere superiore ad altre forme di luce UV. Anche le dosi medio-alte di UVA-1 sembrano essere superiori alle basse dosi di UVA-1 per le condizioni sclerosanti. (Kreuter 2006).

È stato riportato che UVA-1 è benefico per i cambiamenti della pelle nella SSc in diversi casi clinici e in alcuni piccoli studi. (Jacobe 2020) L'interpretazione di questi rapporti è stata difficile sulla base del piccolo numero di soggetti coinvolti e della natura non cieca e non randomizzata dei rapporti. In un singolo studio controllato con confronto emilaterale di 9 pazienti, i ricercatori non hanno potuto dimostrare un miglioramento con UVA-1 nella mano trattata. (Thomas 2007) Questo studio era limitato da un piccolo numero di pazienti e dalla lunga durata della malattia prima del trattamento (in media 13 anni). Un rapporto più recente di un paziente con SSc da 2,5 anni e grave acrosclerosi che ha risposto a 21 sessioni di UVA-1 con mobilità e funzionalità migliorate rinnova l'interesse per questa modalità di trattamento. (Cuenca-Barrales 2019)

Se la terapia UVA1 può migliorare significativamente il coinvolgimento della mano nella SSc per quanto riguarda la funzionalità e la disabilità, può essere un trattamento conveniente e vantaggioso per questo segmento di pazienti con malattia debilitante.

Scopo e obiettivi:

1. Per valutare l'efficacia di 30 sessioni di terapia con ultravioletti-1 (UVA1) nel trattamento del coinvolgimento della mano di SSc in uno studio clinico prospettico, randomizzato, in cieco per gli investigatori, intra-paziente, con guanti bloccanti UV, controllato, incrociato.

   1. Per confrontare il miglioramento della funzione della mano misurato dal test Hand Mobility in Scleroderma (HAMIS), nella mano trattata con UVA1 rispetto alla mano di controllo (guantata).
   2. Confrontare il miglioramento della funzione della mano misurato dalla scala di disabilità funzionale della mano di Cochin (CHFDS) nella mano trattata con UVA1 rispetto alla mano di controllo (guantata).
   3. Per confrontare il miglioramento dell'indurimento della pelle basato sulle misurazioni del durometro nella mano trattata con UVA1 rispetto alla mano di controllo (guantata).
   4. Per misurare il miglioramento, il medico misura lo spessore della pelle su mani e dita (scala 0-3) dopo il completamento di 30 sessioni UVA1.
   5. Per valutare la durata della risposta dopo un ciclo completo di 30 trattamenti a 3 e 12 mesi dopo il trattamento utilizzando HAMIS, CHFDS, durometro e valutazione dello spessore della pelle del medico.
2. Valutare i risultati riportati dal paziente prima, durante e dopo il trattamento utilizzando Skindex-16, Michigan Hand Questionnaire (MHQ), PROMIS-Physical Function (PROMIS-PF), Hand Disability in Systemic Sclerosis - Digital Ulcers (HDISS-DU) e Visual Analog Scale (VAS).

Disegno dello studio:

Questo studio utilizzerà un disegno comparativo in singolo cieco, prospettico, randomizzato (mano dominante/non dominante) per valutare l'effetto della terapia UVA1 ad alte dosi (80-120 J/cm2) sulla funzione della mano nella sclerodermia in un t-test accoppiato progetto. Questo studio sarà controllato con placebo (con una mano guantata che blocca i raggi UV), cross-over, sperimentazione clinica randomizzata. Dopo il periodo di trattamento iniziale (30 trattamenti), i pazienti avranno la possibilità di sottoporsi allo stesso protocollo di trattamento UVA1 ad alte dosi sulla mano di controllo non trattata. Un periodo di follow-up di 12 mesi dopo il completamento della terapia con UVA1 seguirà in modo prospettico i pazienti per monitorare la recidiva della loro malattia per valutare la durata della risposta clinica alla terapia con UVA1 sulla sclerodermia della mano.

Criterio di inclusione:

• Deve essere in grado di comprendere e fornire il consenso informato scritto
• Coinvolgimento cutaneo della sclerodermia che colpisce entrambe le mani approssimativamente allo stesso modo
• Età di almeno 18 anni
• Maschio o femmina
• Capacità di impegnarsi in sessioni UVA1 bisettimanali
• Nessun cambiamento nella terapia sistemica durante i primi 100 giorni del periodo di studio

Criteri di esclusione:

• Su farmaci fotosensibilizzanti
• Impossibilità di completare le visite di studio
• Terapia con luce UV nelle 4 settimane precedenti l'ingresso nello studio
• Abbronzatura commerciale o eccessiva esposizione al sole nelle 4 settimane precedenti l'ingresso nello studio
• Gravidanza in corso o gravidanza pianificata durante il periodo di studio
• Uso di terapie topiche diverse dagli emollienti (corticosteroidi sovrapotenti) nelle 2 settimane precedenti l'ingresso nello studio
• Storia di intolleranza alla luce ultravioletta
• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, escluderà il paziente dallo studio

Procedure:

Si tratta di uno studio cross-over in singolo cieco, randomizzato, controllato con guanto anti-UV, mano dominante/non dominante per determinare l'efficacia di UVA1 nel trattamento della sclerodermia della mano. Ogni partecipante avrà almeno una mano trattata con UVA1 durante il periodo di trattamento attivo dello studio. Lo studio sarà condotto presso il dipartimento di dermatologia dell'Università dello Utah utilizzando sia lo spazio della clinica E12 dell'Università dello Utah che lo spazio della clinica Midvalley. Le scatole luminose UVA1 si trovano sia nelle sedi E12 che Midvalley. Il personale coinvolto nello studio includerà il PI, i co-ricercatori e i coordinatori dello studio. Saranno arruolati circa 27 pazienti per tenere conto di un tasso di abbandono del 25%. Il numero necessario da trattare per mostrare una differenza nel trattamento rispetto alle mani di controllo è 21. La sequenza temporale dello studio è riassunta nella Tabella 1.

Selezione:

Per lo screening, ai soggetti con sclerodermia qualificante che coinvolge entrambe le mani verrà chiesto di leggere e firmare il documento di consenso informato. Verrà ricordato loro che devono prendersi il loro tempo e, se necessario, portarlo a casa per ulteriori considerazioni. Le domande riceveranno risposta. Verranno arruolati coloro che soddisfano i criteri di inclusione / esclusione che hanno firmato il consenso informato.

Dopo aver risposto alle domande e prima del primo trattamento, il Principal Investigator (PI) esaminerà l'intero paziente e valuterà la diagnosi di sclerosi sistemica con coinvolgimento bilaterale della mano ed eseguirà le seguenti valutazioni: HAMIS, CHFDS, misurazioni del durometro e mRSS. (Consultare la sezione sulla valutazione dell'efficacia per i dettagli su HAMIS, CHFDS, durometro e mRSS). Verranno scattate fotografie delle mani e di altre aree interessate. Al paziente verrà chiesto di identificare la sua mano dominante (che scrive) e la sua risposta verrà annotata. Utilizzando un generatore di numeri casuali, il paziente verrà randomizzato per sottoporsi al trattamento con UVA1 rispetto al guanto che blocca i raggi UV (controllo) sulla mano dominante. La mano non dominante riceverà l'altra modalità. Un coordinatore dello studio eseguirà la randomizzazione il giorno del primo trattamento e il PI sarà cieco all'assegnazione del trattamento.

Trattamenti UVA1:

Accecante:

Un guanto che blocca i raggi UV verrà posizionato sulla mano di controllo come determinato dal processo di randomizzazione. I soggetti indosseranno occhiali che occludono la luce esterna.

Le valutazioni per gli effetti avversi saranno effettuate dall'operatore UVA1 (un infermiere non coinvolto in alcuna valutazione) e dall'investigatore in cieco a intervalli prescritti. La valutazione dell'efficacia di UVA1 sulla sclerodermia della mano sarà valutata da un valutatore addestrato ed esperto che non conosce il lato trattato con UVA1 (coperto/non coperto). Le valutazioni di efficacia saranno effettuate prima dei trattamenti nei giorni in cui sia le valutazioni che i trattamenti saranno completati. Dopo che i partecipanti sono stati valutati durante la visita dello studio post-trattamento di 3 mesi, il valutatore in cieco verrà aperto al lato trattato con UVA1 allo scopo di consentire ai partecipanti di ricevere la terapia standard di cura. Pertanto, i partecipanti potranno ricevere ulteriori trattamenti UVA-1 su una o entrambe le mani oltre a qualsiasi altro trattamento standard necessario dopo la visita post-trattamento di 3 mesi.

Programma di dosaggio:

Precedenti studi con UVA1 hanno dimostrato che i protocolli a dose alta e media (>40-120 J/cm2) sono più efficaci della dose bassa (20-40 J/cm2) per il trattamento delle condizioni cutanee sclerosanti. (Hassani, 2016) Pertanto, fisseremo la dose iniziale a 50 J. Le lancette saranno posizionate a circa 9 pollici dalle lampadine. La superficie palmare della mano sarà esposta per metà del trattamento e la superficie dorsale per metà del trattamento. Se si tollera bene dopo tre trattamenti, la dose sarà aumentata a 60 J per tre trattamenti e poi a 70 J per i restanti trattamenti.

I pazienti torneranno in clinica due o tre volte alla settimana per 30 trattamenti in un periodo di 100 giorni per ricevere trattamenti UVA1. Se il paziente avverte arrossamento, bruciore, dolore o vesciche nel sito di trattamento, il trattamento verrà sospeso se i sintomi attivi persistono al momento del successivo trattamento programmato. Se i sintomi si sono risolti e il paziente è guarito dal successivo trattamento programmato, l'energia UVA1 sarà ridotta di 10 J rispetto alla dose precedentemente erogata. L'escalation della dose procederà quindi aumentando l'energia UVA1 dopo tre trattamenti ben tollerati.

Valutazioni:

1. Le valutazioni dell'efficacia saranno eseguite al basale, dopo 15 sessioni di trattamento UVA1, dopo 30 sessioni di trattamento UVA1 e a 3 e 12 mesi dopo il completamento di tutti i trattamenti UVA1. Per ogni valutazione precedente alla valutazione di 12 mesi, uno dei sub-ricercatori che è cieco rispetto agli incarichi di trattamento genererà e registrerà HAMIS, CHFDS, durometro e mRSS. Le mani saranno fotografate. I pazienti completeranno tutte le PROM incluso l'utilizzo di Skindex-16, Michigan Hand Questionnaire (MHQ), PROMIS-Physical Function (PROMIS-PF), Hand Disability in Systemic Sclerosis - Digital Ulcers (HDISS-DU) e Visual Analog Scale (VAS).

Il valutatore in cieco eseguirà anche la valutazione della sicurezza e documenterà gli eventi avversi correlati allo studio.

1. Misura primaria di efficacia:

   L'efficacia sarà misurata utilizzando il punteggio del test HAMIS per valutare il miglioramento nel tempo e rispetto alla mano non trattata. L'endpoint primario sarà valutato dopo 30 trattamenti UVA1. L'endpoint primario è il miglioramento del punteggio HAMIS rispetto alla mano non trattata dopo 30 sessioni di trattamento UVA1.

2. Misure di efficacia secondarie:

Le misure di efficacia secondarie includono il miglioramento del punteggio del test HAMIS rispetto al basale nelle mani trattate e non trattate dopo 30 sessioni di trattamento UVA1, nonché i cambiamenti nei punteggi CHFDS, misure del durometro, mRSS, Skindex-16, MHQ, PROMIS-PF e VAS tra il basale e dopo 30 sessioni di trattamento UVA1 e (se applicabile) tra mani trattate e non trattate. Altre misure di efficacia secondarie includono la variazione dei punteggi dei test HAMIS CHFDS, le misure del durometro, la valutazione del medico, i punteggi Skindex-16, MHQ, PROMIS-PF, HDISS-DU e VAS tra il completamento di 30 trattamenti UVA1 e 3 e 12 mesi post-trattamento in entrambe le mani rispetto al basale e dopo 30 sessioni di trattamento UVA1 in ciascuna mano. Le misure dell'endpoint secondario includono anche il tempo al peggioramento della malattia dopo il trattamento, come definito da un aumento di 3 punti (~ 10%) nei punteggi HAMIS post-trattamento.

Descrizioni delle misure dell'endpoint:

HAMIS è un test di funzionalità della mano sviluppato per adulti con sclerosi sistemica. HAMIS è composto da 9 elementi progettati per misurare tutti i movimenti valutati in un normale test della mano misurato nel range di movimento (ROM). Elementi specifici testano la flessione e l'estensione delle dita, l'abduzione del pollice, la presa a tenaglia, l'abduzione/gonfiore delle dita, l'estensione dorsale e l'estensione volare del polso, la pronazione e la supinazione. Ogni item è classificato su una scala da 0 a 3, dove 0 corrisponde alla funzione normale e 3 denota che l'individuo non è in grado di eseguire l'item. Ogni mano viene valutata separatamente. Il punteggio minimo per HAMIS è 0, che rappresenta la normale funzione della mano. Il punteggio massimo di HAMIS è 27, che rappresenta un alto grado di disfunzione. (Sandqvist, 2000)

Il CHFDS è un questionario con 18 domande riguardanti le attività della vita quotidiana, somministrato da un medico, a cui ogni domanda ha assegnato un punteggio su una scala da 0 (eseguito senza difficoltà) a 5 (impossibile da fare). Il punteggio totale si ottiene sommando i punteggi di tutti gli item (intervallo 0-90), con punteggi più bassi che indicano una funzione normale e punteggi più alti che indicano una funzione scarsa. Questo test è stato sviluppato per l'artrite reumatoide ma è stato convalidato nella sclerodermia. (Rannau, 2007)

Un durometro è uno strumento per testare la durezza di vari materiali. È stato utilizzato nella sclerodermia per misurare la durezza della pelle colpita rispetto alla pelle normale.

La valutazione del medico sullo spessore della pelle della mano e delle dita si basa sul Rodnan Skin Score modificato (mRSS), che è una misura di esito standard per le malattie della pelle nella sclerosi sistemica. Il punteggio viene calcolato valutando lo spessore della pelle in 17 diverse sedi corporee. Ogni sito è classificato da 0 a 3, dove 0 rappresenta la pelle normale e 3 rappresenta lo spessore della pelle grave. Il punteggio viene calcolato sommando i punteggi di ciascun sito per arrivare a un punteggio totale compreso tra 0 (normale) e 51 (malattia grave). (Khanna, 2017) In questo studio calcoleremo solo il punteggio per le mani e le dita. Punteggio totale possibile di 6 per ogni mano.

Skindex-16 è una valutazione convalidata di 16 elementi per il paziente per identificare l'impatto della loro malattia della pelle su tre domini della qualità della vita: sintomi, emozioni e funzionamento fisico. I punteggi sono normalizzati su una scala da 0 a 100 dove 0 rappresenta nessun impatto sulla qualità della vita e 100 rappresenta l'impatto massimo.

Il Michigan Hand Questionnaire (MHQ) è uno strumento convalidato di 37 voci che esplora i risultati specifici della mano in sei domini: funzione generale della mano, attività della vita quotidiana (ADL), dolore, prestazioni lavorative, estetica e soddisfazione del paziente per la funzione della mano. Pone domande separatamente su ciascuna mano, consentendo confronti tra le mani. Il punteggio grezzo viene convertito in una scala da 0 a 100. Per il dolore, un punteggio più alto indica più dolore, ma per le altre cinque scale, punteggi più alti indicano una migliore prestazione della mano. Il punteggio per la mano interessata si ottiene selezionando il punteggio della mano destra o sinistra.

Hand Disability in Systemic Sclerosis - Digital Ulcers (HDISS-DU) è una misura dell'esito riportata dal paziente sviluppata per catturare l'intero spettro di sintomi e disabilità correlati alle ulcere digitali, che sono comuni e debilitanti nella sclerodermia che coinvolge le mani. Lo strumento è composto da 24 voci. Le risposte sono valutate da 1 a 6 (6 punteggi), dove 1 è 'sì, senza difficoltà', 2 è 'sì, con un po' di difficoltà', 3 è 'sì, con qualche difficoltà', 4 è 'sì con molta difficoltà ', 5 è 'quasi impossibile da fare' e 'ha usato solo la mano non affetta' (ad entrambe le risposte è stato assegnato lo stesso punteggio), e 6 è 'impossibile'. L'ottava opzione di risposta "non ha svolto questa attività negli ultimi 7 giorni" viene valutata come mancante. Il punteggio HDISSDU complessivo è calcolato come media dei punteggi degli elementi non mancanti (con una soglia di dati mancanti di <12 elementi) e variava da un punteggio minimo di 1 a un punteggio massimo di 6, con punteggio crescente corrispondente all'aumento della disabilità.

PROMIS Physical Function (PROMIS-PF) è un test adattivo al computer (CAT), in cui le domande di screening iniziali guidano la necessità di domande aggiuntive seguendo un algoritmo iterativo. Ad esempio, se un paziente non è in grado di camminare per 100 piedi senza riposare, non verrebbe posta una domanda aggiuntiva sul jogging per 1 miglio. Un risultato t-score ponderato basato sulle medie nazionali con 50 come punteggio medio; >50 significa funzione fisica superiore, <50 significa funzione fisica inferiore.

Tutti i PRO (Skindex-16, MHQ, PROMIS-PF) saranno raccolti elettronicamente ad ogni visita.