UVA-1 voor de behandeling van huidverstrakking en verbetering van de handfunctie bij sclerodermie

Systemische sclerose (SSc), ook wel sclerodermie genoemd, is een zeldzame chronische auto-immuunziekte die een breed scala aan huid-, gewrichts- en inwendige orgaanbetrokkenheid kan hebben. In de huid wordt SSc gekenmerkt door verbeterde fibroblastactiviteit die leidt tot hypertrofisch dermaal collageen dat resulteert in een verdikte, minder flexibele huid. (Hassani, 2016) SSc wordt vaak verdeeld in twee typen op basis van de mate van huidbetrokkenheid: diffuse SSc en beperkte SSc. De hand is een veel voorkomend gebied van betrokkenheid bij beide subtypes van SSc. Handhandicap bij SSc leidt tot een hoge belasting van de kwaliteit van leven van patiënten omdat het zowel het werk als de activiteiten van het dagelijks leven beperkt. Behandeling voor handsclerose blijft beperkt met over het algemeen progressieve ziekte ondanks agressieve behandeling met antifibrotische medicatie, immunosuppressiva en lokale benaderingen. Specifieke handtherapieën omvatten fysiotherapie en injecties van autologe van vetweefsel afgeleide stromale vasculaire fractie in de vingers met enig succes. (Guillaume Jugnot, 2016; Liem, 2019)

Ultraviolettherapie wordt al tientallen jaren in de dermatologie gebruikt. UVA-1 is een vorm van fototherapie die gebruik maakt van de langste golflengten in het UV-spectrum van 340-400 nm. Het kan dieper in de huid doordringen dan andere soorten fototherapie en zich richten op verschillende soorten cellen, waaronder fibroblasten. Bij scleroserende huidaandoeningen lijkt UVA-1 superieur te zijn aan andere vormen van UV-licht. Gemiddelde tot hoge dosis UVA-1 lijkt ook superieur te zijn aan lage dosis UVA-1 voor scleroserende aandoeningen. (Kreuter 2006).

Van UVA-1 is in verschillende casusrapporten en enkele kleine onderzoeken gemeld dat het gunstig is voor huidveranderingen in SSc. (Jacobe 2020) Interpretatie van deze rapporten was moeilijk vanwege het kleine aantal betrokken proefpersonen en de niet-geblindeerde, niet-gerandomiseerde aard van de rapporten. In een enkele gecontroleerde studie met halfzijdige vergelijking van 9 patiënten konden de onderzoekers geen verbetering aantonen met UVA-1 in de behandelde hand. (Thomas 2007) Deze studie was beperkt door een klein aantal patiënten en de lange ziekteduur voorafgaand aan de behandeling (gemiddeld 13 jaar). Een recenter rapport van een patiënt met SSc gedurende 2,5 jaar en ernstige acrosclerose die reageerde op 21 sessies UVA-1 met verbeterde mobiliteit en functionaliteit hernieuwt de belangstelling voor deze behandelingsmodaliteit. (Cuenca-Barrales 2019)

Als UVA1-therapie de handbetrokkenheid bij SSc aanzienlijk kan verbeteren met betrekking tot functionaliteit en handicap, kan het een kosteneffectieve en voordelige behandeling zijn voor dit patiëntensegment met een slopende ziekte.

Doel en doelstellingen:

1. Om de werkzaamheid te beoordelen van 30 sessies ultraviolet-1 (UVA1)-therapie bij de behandeling van handbetrokkenheid van SSc in een prospectieve, gerandomiseerde, door de onderzoeker geblindeerde, intra-patiënt, UV-blokkerende handschoengecontroleerde, cross-over klinische studie.

   1. Ter vergelijking van de verbetering van de handfunctie zoals gemeten door de Hand Mobility in Scleroderma (HAMIS)-test, in de met UVA1 behandelde hand in vergelijking met de controlehand (handschoen).
   2. Vergelijken van de verbetering van de handfunctie zoals gemeten door de Cochin hand functionele invaliditeitsschaal (CHFDS) in de met UVA1 behandelde hand in vergelijking met de controlehand (handschoen).
   3. Om de verbetering in huidverharding te vergelijken op basis van durometermetingen in de met UVA1 behandelde hand in vergelijking met de controlehand (met handschoenen aan).
   4. Om verbetering te meten meet de arts de huiddikte op handen en vingers (0-3) na voltooiing van 30 UVA1-sessies.
   5. Om de duur van de respons te beoordelen na een volledige kuur van 30 behandelingen op 3 en 12 maanden na de behandeling met behulp van de HAMIS, CHFDS, durometer en beoordeling van de huiddikte door een arts.
2. Beoordeel door de patiënt gerapporteerde resultaten voor, tijdens en na de behandeling met behulp van Skindex-16, Michigan Hand Questionnaire (MHQ), PROMIS-Physical Function (PROMIS-PF), Hand Disability in Systemic Sclerosis - Digital Ulcers (HDISS-DU) en Visual Analog Scale (VAS).

Studieontwerp:

Deze studie zal een enkelblinde, prospectieve, gerandomiseerde (dominante/niet-dominante hand) vergelijkingsopzet gebruiken om het effect van een hoge dosis (80-120 J/cm2) UVA1-therapie op de handfunctie bij sclerodermie te beoordelen in een gepaarde t-test ontwerp. Deze studie zal een placebogecontroleerde (met een UV-blokkerende gehandschoende hand), cross-over, gerandomiseerde klinische studie zijn. Na de initiële behandelingsperiode (30 behandelingen) hebben patiënten de mogelijkheid om hetzelfde hoge dosis UVA1-behandelingsprotocol te ondergaan op de onbehandelde controlehand. Een follow-upperiode van 12 maanden na voltooiing van de UVA1-therapie zal patiënten prospectief volgen om te controleren op terugval van hun ziekte om de duurzaamheid van de klinische respons op UVA1-therapie bij handsclerodermie te beoordelen.

Inclusiecriteria:

• Moet schriftelijke geïnformeerde toestemming kunnen begrijpen en geven
• Aantasting van de huid door sclerodermie treft beide handen ongeveer evenveel
• Leeftijd minimaal 18 jaar
• Man of vrouw
• Mogelijkheid om tweemaal per week deel te nemen aan UVA1-sessies
• Geen veranderingen in systemische therapie tijdens de eerste 100 dagen van de onderzoeksperiode

Uitsluitingscriteria:

• Over fotosensibiliserende medicijnen
• Onvermogen om studiebezoeken af ​​te ronden
• UV-lichttherapie in de 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Commerciële bruining of overmatige blootstelling aan de zon in de 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Huidige zwangerschap of geplande zwangerschap tijdens de studieperiode
• Gebruik van lokale therapieën anders dan verzachtende middelen (suprapotente corticosteroïden) in de 2 weken voorafgaand aan deelname aan de studie
• Geschiedenis van intolerantie voor ultraviolet licht
• Elke andere aandoening die de patiënt naar de mening van de onderzoeker diskwalificeert voor het onderzoek

Procedures:

Dit is een enkelblinde, gerandomiseerde, UV-blokkerende handschoen gecontroleerde, dominante/niet-dominante hand, cross-over studie om de werkzaamheid van UVA1 bij de behandeling van handsclerodermie te bepalen. Elke deelnemer krijgt tijdens de actieve behandelingsperiode van het onderzoek ten minste één hand behandeld met UVA1. De studie zal worden uitgevoerd op de afdeling Dermatologie van de Universiteit van Utah, waarbij zowel de E12 Clinic-ruimte van de University of Utah als de Midvalley Clinic-ruimte wordt gebruikt. UVA1-lichtkasten bevinden zich zowel op de E12- als op de Midvalley-locaties. Bij het onderzoek betrokken medewerkers zijn onder andere de PI, de mede-onderzoekers en de studiecoördinatoren. Er zullen ongeveer 27 patiënten worden ingeschreven om rekening te houden met een uitvalpercentage van 25%. Het aantal dat nodig is om te behandelen om een ​​verschil in behandeling versus controlehanden te laten zien, is 21. De tijdlijn van het onderzoek is samengevat in tabel 1.

screening:

Voor screening zullen proefpersonen met kwalificerende sclerodermie waarbij beide handen betrokken zijn, worden gevraagd om het document met geïnformeerde toestemming te lezen en te ondertekenen. Ze worden eraan herinnerd dat ze hun tijd moeten nemen en, indien nodig, mee naar huis moeten nemen voor nader onderzoek. Vragen worden beantwoord. Degenen die voldoen aan de inclusie-/uitsluitingscriteria en die geïnformeerde toestemming hebben ondertekend, worden ingeschreven.

Na het beantwoorden van vragen en voorafgaand aan de eerste behandeling zal de hoofdonderzoeker (PI) de hele patiënt onderzoeken en beoordelen op de diagnose van systemische sclerose met bilaterale handbetrokkenheid en de volgende beoordelingen uitvoeren: HAMIS, CHFDS, durometermetingen en mRSS. (Zie het gedeelte over de beoordeling van de werkzaamheid voor meer informatie over HAMIS, CHFDS, durometer en mRSS). Er worden foto's gemaakt van de handen en andere aangetaste gebieden. De patiënt zal worden gevraagd om zijn dominante (schrijvende) hand te identificeren en zijn antwoord zal worden genoteerd. Met behulp van een generator voor willekeurige getallen wordt de patiënt gerandomiseerd om een ​​UVA1-behandeling te ondergaan versus een UV-blokkerende handschoen (controle) aan de dominante hand. De niet-dominante hand krijgt de andere modaliteit. Een studiecoördinator voert de randomisatie uit op de dag van de eerste behandeling en de PI wordt geblindeerd voor de behandelingsopdracht.

UVA1-behandelingen:

verblindend:

Een UV-blokkerende handschoen wordt op de controlehand geplaatst zoals bepaald door het randomisatieproces. Proefpersonen dragen een bril die extern licht afsluit.

Evaluaties op bijwerkingen worden uitgevoerd door de UVA1-operator (een verpleegkundige die niet betrokken is bij beoordelingen) en de geblindeerde onderzoeker met voorgeschreven tussenpozen. Evaluatie van de werkzaamheid van UVA1 bij handsclerodermie zal worden beoordeeld door een getrainde en ervaren beoordelaar die blind is voor de met UVA1 behandelde zijde (bedekt/niet bedekt). De werkzaamheidsevaluaties worden voorafgaand aan de behandelingen uitgevoerd op de dagen dat zowel de evaluaties als de behandelingen zijn voltooid. Nadat de deelnemers zijn geëvalueerd tijdens het studiebezoek van 3 maanden na de behandeling, wordt de blinde beoordelaar ontblind voor de met UVA1 behandelde kant, zodat de deelnemers de standaardbehandeling kunnen krijgen. Daarom mogen deelnemers na het bezoek van 3 maanden na de behandeling aanvullende UVA-1-behandelingen voor één of beide handen krijgen, naast eventuele andere noodzakelijke standaardbehandelingen.

Doseringsschema:

Eerdere studies met UVA1 hebben aangetoond dat protocollen met een hoge en gemiddelde dosis (>40-120 J/cm2) effectiever zijn dan een lage dosis (20-40 J/cm2) om scleroserende huidaandoeningen te behandelen. (Hassani, 2016) We stellen de startdosis dus in op 50 J. De handen worden ongeveer 9 centimeter van de bollen geplaatst. Het palmaire oppervlak van de hand wordt voor de helft van de behandeling blootgelegd en het dorsale oppervlak voor de helft van de behandeling. Als het na drie behandelingen goed wordt verdragen, wordt de dosis verhoogd tot 60 J voor drie behandelingen en vervolgens tot 70 J voor de resterende behandelingen.

Patiënten zullen twee tot drie keer per week terugkeren naar de kliniek voor 30 behandelingen gedurende een periode van 100 dagen om UVA1-behandelingen te krijgen. Als de patiënt roodheid, branderigheid, pijn of blaarvorming ervaart op de plaats van behandeling, zal de behandeling worden onderbroken als de actieve symptomen aanhouden op het moment van de volgende geplande behandeling. Als de symptomen zijn verdwenen en de patiënt is genezen bij de volgende geplande behandeling, wordt de UVA1-energie verminderd met 10 J van de eerder toegediende dosis. Dosisescalatie zal dan plaatsvinden door de UVA1-energie te verhogen na drie goed verdragen behandelingen.

evaluaties:

1. Evaluaties van de werkzaamheid worden uitgevoerd bij baseline, na 15 UVA1-behandelingssessies, na 30 UVA1-behandelingssessies en 3 en 12 maanden na voltooiing van alle UVA1-behandelingen. Voor elke evaluatie voorafgaand aan de evaluatie van 12 maanden zal een van de subonderzoekers die blind is voor de behandelingsopdrachten, de HAMIS, CHFDS, Durometer en mRSS genereren en vastleggen. Handen worden gefotografeerd. Patiënten zullen alle PROM invullen, inclusief het gebruik van Skindex-16, Michigan Hand Questionnaire (MHQ), PROMIS-Physical Function (PROMIS-PF), Hand Disability in Systemic Sclerosis - Digital Ulcers (HDISS-DU) en Visual Analog Scale (VAS).

De geblindeerde beoordelaar zal ook een veiligheidsevaluatie uitvoeren en studiegerelateerde bijwerkingen documenteren.

1. Primaire werkzaamheidsmaatstaf:

   De werkzaamheid zal worden gemeten met behulp van de HAMIS-testscore om te beoordelen op verbetering in de loop van de tijd en in vergelijking met de onbehandelde hand. Het primaire eindpunt wordt bepaald na 30 UVA1-behandelingen. Het primaire eindpunt is verbetering van de HAMIS-score in vergelijking met de onbehandelde hand na 30 UVA1-behandelingssessies.

2. Secundaire werkzaamheidsmaatregelen:

Secundaire werkzaamheidsmetingen omvatten verbetering van de HAMIS-testscore ten opzichte van baseline in behandelde en onbehandelde handen na 30 UVA1-behandelingssessies, evenals veranderingen in CHFDS, Durometer-metingen, mRSS-, Skindex-16-, MHQ-, PROMIS-PF- en VAS-scores tussen baseline en daarna 30 UVA1-behandelingen en (indien van toepassing) tussen behandelde en onbehandelde handen. Andere secundaire werkzaamheidsmetingen omvatten verandering in HAMIS-testscores CHFDS, Durometer-metingen, beoordeling door arts, Skindex-16, MHQ, PROMIS-PF, HDISS-DU en VAS-scores tussen voltooiing van 30 UVA1-behandelingen en 3 en 12 maanden na behandeling in beide handen in vergelijking met baseline en na 30 UVA1-behandelingssessies in elke hand. Secundaire eindpuntmetingen omvatten ook de tijd tot verergering van de ziekte na behandeling, zoals gedefinieerd door een toename van 3 punten (~10%) in HAMIS-scores na behandeling.

Beschrijvingen van eindpuntmetingen:

HAMIS is een handfunctietest ontwikkeld voor volwassenen met systemische sclerose. HAMIS bestaat uit 9 items die zijn ontworpen om alle bewegingen te meten die worden beoordeeld in een gewone handtest met bereik van beweging (ROM). Specifieke items testen vingerflexie en -extensie, duimabductie, tanggreep, vingerabductie/zwelling, dorsale extensie en volaire extensie van de pols, en pronatie en supinatie. Elk item wordt beoordeeld op een schaal van 0-3, waarbij 0 overeenkomt met normaal functioneren en 3 betekent dat het individu niet in staat is het item uit te voeren. Elke hand wordt afzonderlijk beoordeeld. De minimale score voor HAMIS is 0, wat staat voor een normale handfunctie. De maximale score van HAMIS is 27, wat een hoge mate van disfunctie vertegenwoordigt. (Sandqvist, 2000)

De CHFDS is een vragenlijst met 18 vragen over activiteiten in het dagelijks leven, afgenomen door een arts, waarbij elke vraag werd gescoord op een schaal van 0 (zonder moeite uitgevoerd) tot 5 (onmogelijk om te doen). De totale score wordt verkregen door de scores van alle items op te tellen (bereik 0-90), waarbij lagere scores duiden op normaal functioneren en hogere scores op slecht functioneren. Deze test is ontwikkeld voor reumatoïde artritis, maar is gevalideerd voor sclerodermie. (Rannaou, 2007)

Een Durometer is een instrument voor het testen van de hardheid van verschillende materialen. Het is gebruikt bij sclerodermie om de hardheid van de aangetaste huid te meten in vergelijking met de normale huid.

De arts beoordeelt de huiddikte van de hand en vingers op basis van de gemodificeerde Rodnan-huidscore (mRSS), een standaard uitkomstmaat voor huidziekte bij systemische sclerose. De score wordt berekend door de huiddikte op 17 verschillende lichaamsplaatsen te evalueren. Elke plaats wordt beoordeeld van 0 tot 3, waarbij 0 staat voor een normale huid en 3 voor een ernstige huiddikte. De score wordt berekend door de scores op elke locatie op te tellen om tot een totaalscore te komen die varieert van 0 (normaal) tot 51 (ernstige ziekte). (Khanna, 2017) In dit onderzoek berekenen we alleen de score voor de handen en vingers. Totaal mogelijke score van 6 op elke hand.

Skindex-16 is een gevalideerde beoordeling van 16 items voor de patiënt om de impact van hun huidziekte op drie levenskwaliteitsdomeinen te identificeren: symptomen, emoties en fysiek functioneren. Scores worden genormaliseerd op een schaal van 0-100, waarbij 0 staat voor geen impact op de kwaliteit van leven en 100 voor maximale impact.

De Michigan Hand Questionnaire (MHQ) is een gevalideerd instrument met 37 items dat handspecifieke resultaten onderzoekt in zes domeinen: algemene handfunctie, dagelijkse levensverrichtingen (ADL's), pijn, werkprestaties, esthetiek en patiënttevredenheid met handfunctie. Het stelt vragen afzonderlijk over elke hand, waardoor vergelijkingen tussen handen mogelijk zijn. De ruwe score wordt omgezet naar een schaal van 0-100. Voor pijn duidt een hogere score op meer pijn, maar voor de andere vijf schalen duiden hogere scores op betere handprestaties. De score voor de aangedane hand wordt verkregen door de rechter- of de linkerhandscore te selecteren.

Handhandicap bij systemische sclerose - digitale ulcera (HDISS-DU) is een door de patiënt gerapporteerde uitkomstmaat die is ontwikkeld om het volledige spectrum van symptomen en handicaps in verband met digitale ulcera vast te leggen, die vaak voorkomen en invaliderend zijn bij sclerodermie waarbij de handen betrokken zijn. Het instrument bestaat uit 24 items. Antwoorden worden gescoord van 1 tot 6 (6 scores), waarbij 1 is 'ja, zonder moeite', 2 is 'ja, met een beetje moeite', 3 is 'ja, met enige moeite', 4 is 'ja met veel moeite' ', 5 is 'bijna onmogelijk om te doen' en 'alleen onaangetaste hand gebruikt' (beide antwoorden kregen dezelfde score), en 6 is 'onmogelijk'. De achtste antwoordoptie 'deze activiteit niet gedaan in de afgelopen 7 dagen' wordt als ontbrekend gescoord. De algehele HDISSDU-score wordt berekend als het gemiddelde van niet-ontbrekende itemscores (met een drempel voor ontbrekende gegevens van <12 items) en varieert van een minimale score van 1 tot een maximale score van 6, waarbij een toenemende score overeenkomt met een toenemende handicap.

PROMIS Physical Function (PROMIS-PF) is een computeradaptieve test (CAT), waarbij initiële screeningvragen de behoefte aan aanvullende vragen volgens een iteratief algoritme bepalen. Als een patiënt bijvoorbeeld niet in staat is om 100 voet te lopen zonder te rusten, wordt een aanvullende vraag over 1 mijl joggen niet gesteld. Een gewogen t-score resulteert op basis van nationale gemiddelden met 50 als gemiddelde score; >50 betekent hogere fysieke functie, <50 betekent lagere fysieke functie.

Alle PRO's (Skindex-16, MHQ, PROMIS-PF) worden bij elk bezoek elektronisch verzameld.