UVA-1 zur Behandlung von Hautstraffung und Verbesserung der Handfunktion bei Sklerodermie

Systemische Sklerose (SSc), auch Sklerodermie genannt, ist eine seltene chronische Autoimmunerkrankung, die ein breites Spektrum an Haut-, Gelenk- und inneren Organbeteiligungen haben kann. In der Haut ist SSc durch eine erhöhte Fibroblastenaktivität gekennzeichnet, die zu hypertrophem Hautkollagen führt, das zu einer verdickten, weniger flexiblen Haut führt. (Hassani, 2016) SSc wird oft in zwei Typen unterteilt, basierend auf dem Ausmaß der Hautbeteiligung: diffuse SSc und begrenzte SSc. Die Hand ist ein häufiger Beteiligungsbereich bei beiden Subtypen von SSc. Handbehinderung bei SSc führt zu einer hohen Belastung der Lebensqualität der Patienten, da sie sowohl die Arbeit als auch die Aktivitäten des täglichen Lebens einschränkt. Die Behandlung der Handsklerose bleibt bei allgemein fortschreitender Erkrankung trotz aggressiver Behandlung mit antifibrotischen Medikamenten, Immunsuppressiva und topischen Ansätzen begrenzt. Spezifische Handtherapien umfassen mit einigem Erfolg Physiotherapie und Injektionen von autologer, aus Fettgewebe stammender stromaler Gefäßfraktion in die Finger. (Guillaume-Jugnot, 2016; Liem, 2019)

Die UV-Therapie wird in der Dermatologie seit mehreren Jahrzehnten eingesetzt. UVA-1 ist eine Form der Phototherapie, die die längsten Wellenlängen im UV-Spektrum von 340-400 nm nutzt. Es ist in der Lage, tiefer in die Haut einzudringen als andere Arten der Phototherapie und auf verschiedene Zelltypen, einschließlich Fibroblasten, abzuzielen. Bei sklerosierenden Hauterkrankungen scheint UVA-1 anderen Formen von UV-Licht überlegen zu sein. Mittel- bis hochdosiertes UVA-1 scheint auch bei sklerosierenden Zuständen niedriger dosiertem UVA-1 überlegen zu sein. (Kreuter 2006).

UVA-1 wurde in mehreren Fallberichten und einigen kleinen Studien als vorteilhaft für Hautveränderungen bei SSc beschrieben. (Jacobe 2020) Die Interpretation dieser Berichte war aufgrund der geringen Anzahl der beteiligten Probanden und der nicht verblindeten, nicht randomisierten Natur der Berichte schwierig. In einer einzigen kontrollierten Studie mit halbseitigem Vergleich von 9 Patienten konnten die Untersucher keine Besserung mit UVA-1 in der behandelten Hand nachweisen. (Thomas 2007) Limitiert wurde diese Studie durch eine kleine Patientenzahl und die lange Krankheitsdauer vor der Behandlung (im Mittel 13 Jahre). Ein neuerer Bericht über einen Patienten mit SSc seit 2,5 Jahren und schwerer Akrosklerose, der auf 21 Sitzungen mit UVA-1 mit verbesserter Mobilität und Funktionalität ansprach, erneuert das Interesse an dieser Behandlungsmethode. (Cuenca-Barrales 2019)

Wenn die UVA1-Therapie die Handbeteiligung bei SSc in Bezug auf Funktionalität und Behinderung signifikant verbessern kann, kann sie eine kostengünstige und vorteilhafte Behandlung für dieses Patientensegment mit schwächender Krankheit sein.

Zweck und Ziele:

1. Bewertung der Wirksamkeit von 30 Sitzungen einer Ultraviolett-1 (UVA1)-Therapie bei der Behandlung der Handbeteiligung von SSc in einer prospektiven, randomisierten, Prüfer-verblindeten, UV-blockierenden, handschuhkontrollierten klinischen Crossover-Studie für den Patienten.

   1. Vergleich der Verbesserung der Handfunktion, gemessen mit dem Hand Mobility in Scleroderma (HAMIS)-Test, in der UVA1-behandelten Hand im Vergleich zur Kontrollhand (behandschuht).
   2. Vergleich der Verbesserung der Handfunktion, gemessen anhand der Cochin Hand Functional Disability Scale (CHFDS) in der UVA1-behandelten Hand im Vergleich zur Kontrollhand (behandschuht).
   3. Vergleich der Verbesserung der Hauthärtung basierend auf Durometermessungen in der UVA1-behandelten Hand im Vergleich zur Kontrollhand (behandschuht).
   4. Um die Verbesserung zu messen, misst der Arzt nach Abschluss von 30 UVA1-Sitzungen die Hautdicke an Händen und Fingern (0–3).
   5. Beurteilung der Dauer des Ansprechens nach einem vollständigen Behandlungszyklus von 30 Behandlungen 3 und 12 Monate nach der Behandlung unter Verwendung von HAMIS, CHFDS, Durometer und Beurteilung der Hautdicke durch den Arzt.
2. Bewerten Sie die von Patienten berichteten Ergebnisse vor, während und nach der Behandlung mit Skindex-16, Michigan Hand Questionnaire (MHQ), PROMIS-Physical Function (PROMIS-PF), Hand Disability in Systemic Sclerosis – Digital Ulcers (HDISS-DU) und Visual Analog Scale (VAS).

Studiendesign:

Diese Studie wird ein einfach verblindetes, prospektives, randomisiertes (dominante/nicht dominante Hand) Vergleichsdesign verwenden, um die Wirkung einer hochdosierten (80-120 J/cm2) UVA1-Therapie auf die Handfunktion bei Sklerodermie in einem gepaarten t-Test zu bewerten Design. Diese Studie wird placebokontrolliert (mit einer UV-blockierenden behandschuhten Hand), cross-over, randomisierte klinische Studie sein. Nach der ersten Behandlungsphase (30 Behandlungen) haben die Patienten die Möglichkeit, sich dem gleichen Hochdosis-UVA1-Behandlungsprotokoll an der unbehandelten Kontrollhand zu unterziehen. Eine Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten nach Abschluss der UVA1-Therapie wird die Patienten prospektiv verfolgen, um sie auf Rückfälle ihrer Krankheit zu überwachen und die Dauerhaftigkeit des klinischen Ansprechens auf die UVA1-Therapie bei Handsklerodermie zu beurteilen.

Einschlusskriterien:

• Muss in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und abzugeben
• Sklerodermie-Hautbeteiligung, die beide Hände ungefähr gleichermaßen betrifft
• Alter von mindestens 18 Jahren
• Männlich oder weiblich
• Fähigkeit, zweimal wöchentlich an UVA1-Sitzungen teilzunehmen
• Keine Änderungen der systemischen Therapie während der ersten 100 Tage des Studienzeitraums

Ausschlusskriterien:

• Über photosensibilisierende Medikamente
• Unfähigkeit, Studienbesuche abzuschließen
• UV-Lichttherapie in den 4 Wochen vor Eintritt in die Studie
• Kommerzielle Bräunung oder übermäßige Sonneneinstrahlung in den 4 Wochen vor Beginn der Studie
• Aktuelle Schwangerschaft oder geplante Schwangerschaft während des Studienzeitraums
• Anwendung anderer topischer Therapien als Weichmacher (suprapotente Kortikosteroide) in den 2 Wochen vor Eintritt in die Studie
• Geschichte der Intoleranz gegenüber ultraviolettem Licht
• Jede andere Bedingung, die den Patienten nach Ansicht des Prüfarztes von der Studie ausschließt

Verfahren:

Dies ist eine einfach verblindete, randomisierte, UV-blockierende Handschuh-kontrollierte Crossover-Studie mit dominanter/nicht dominanter Hand zur Bestimmung der Wirksamkeit von UVA1 bei der Behandlung von Handsklerodermie. Jeder Teilnehmer erhält während des aktiven Behandlungszeitraums der Studie mindestens eine Hand, die mit UVA1 behandelt wird. Die Studie wird in der Dermatologischen Abteilung der Universität von Utah sowohl in den Räumlichkeiten der E12-Klinik der Universität von Utah als auch in der Midvalley-Klinik durchgeführt. UVA1-Leuchtkästen befinden sich sowohl an den Standorten E12 als auch Midvalley. Das an der Studie beteiligte Personal umfasst den PI, die Co-Ermittler und die Studienkoordinatoren. Ungefähr 27 Patienten werden aufgenommen, um eine Drop-out-Rate von 25 % zu berücksichtigen. Die Zahl, die zur Behandlung benötigt wird, um einen Unterschied zwischen den behandelten und den Kontrollhänden zu zeigen, ist 21. Der Studienzeitplan ist in Tabelle 1 zusammengefasst.

Vorführung:

Für das Screening werden Probanden mit qualifizierender Sklerodermie, die beide Hände betreffen, gebeten, die Einverständniserklärung zu lesen und zu unterschreiben. Sie werden daran erinnert, dass sie sich Zeit nehmen und diese gegebenenfalls zur weiteren Überlegung mit nach Hause nehmen sollen. Fragen werden beantwortet. Diejenigen, die die Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllen und eine Einverständniserklärung unterschrieben haben, werden eingeschrieben.

Nach Beantwortung der Fragen und vor der ersten Behandlung untersucht der Hauptprüfarzt (PI) den gesamten Patienten und bewertet die Diagnose einer systemischen Sklerose mit bilateraler Handbeteiligung und führt die folgenden Bewertungen durch: HAMIS, CHFDS, Durometermessungen und mRSS. (Einzelheiten zu HAMIS, CHFDS, Durometer und mRSS finden Sie im Abschnitt Wirksamkeitsbewertung). Fotos der Hände und anderer betroffener Bereiche werden gemacht. Der Patient wird gebeten, seine dominante (Schreib-)Hand zu identifizieren, und seine Antwort wird notiert. Unter Verwendung eines Zufallszahlengenerators wird der Patient randomisiert, um sich einer UVA1-Behandlung gegenüber einem UV-blockierenden Handschuh (Kontrolle) an der dominanten Hand zu unterziehen. Die nicht dominante Hand erhält die andere Modalität. Ein Studienkoordinator führt die Randomisierung am Tag der ersten Behandlung durch und der PI wird gegenüber der Behandlungszuweisung verblindet.

UVA1-Behandlungen:

Blendung:

Ein UV-blockierender Handschuh wird auf die Kontrollhand gelegt, wie durch den Randomisierungsprozess bestimmt. Die Probanden tragen eine Brille, die externes Licht abschirmt.

Bewertungen auf Nebenwirkungen werden vom UVA1-Bediener (einer Krankenschwester, die an keiner Bewertung beteiligt ist) und dem verblindeten Prüfer in vorgeschriebenen Abständen durchgeführt. Die Bewertung der UVA1-Wirksamkeit bei Handsklerodermie wird von einem geschulten und erfahrenen Gutachter bewertet, der hinsichtlich der mit UVA1 behandelten Seite (bedeckt/nicht bedeckt) verblindet ist. Die Wirksamkeitsbewertungen werden vor den Behandlungen an den Tagen durchgeführt, an denen sowohl die Bewertungen als auch die Behandlungen abgeschlossen sind. Nachdem die Teilnehmer beim 3-monatigen Studienbesuch nach der Behandlung bewertet wurden, wird der verblindete Auswerter für die mit UVA1 behandelte Seite entblindet, um den Teilnehmern zu ermöglichen, eine Standardtherapie zu erhalten. Daher dürfen die Teilnehmer nach dem 3-monatigen Nachbehandlungsbesuch zusätzlich zu allen anderen erforderlichen Standardbehandlungen zusätzliche UVA-1-Behandlungen an einer oder beiden Händen erhalten.

Dosierungsschema:

Frühere Studien mit UVA1 haben gezeigt, dass Protokolle mit hoher und mittlerer Dosis (>40–120 J/cm2) bei der Behandlung von sklerosierenden Hauterkrankungen wirksamer sind als mit niedriger Dosis (20–40 J/cm2). (Hassani, 2016) Daher werden wir die Initiationsdosis auf 50 J festlegen. Die Hände werden etwa 9 Zoll von den Glühbirnen entfernt positioniert. Die palmare Oberfläche der Hand wird für die Hälfte der Behandlung freigelegt und die dorsale Oberfläche für die Hälfte der Behandlung. Bei guter Verträglichkeit nach drei Behandlungen wird die Dosis auf 60 J für drei Behandlungen und dann auf 70 J für die restlichen Behandlungen erhöht.

Die Patienten kehren zwei- bis dreimal pro Woche für 30 Behandlungen über einen Zeitraum von 100 Tagen in die Klinik zurück, um UVA1-Behandlungen zu erhalten. Wenn der Patient Rötungen, Brennen, Schmerzen oder Blasenbildung an der Behandlungsstelle verspürt, wird die Behandlung unterbrochen, wenn die aktiven Symptome zum Zeitpunkt der nächsten planmäßigen Behandlung bestehen bleiben. Wenn die Symptome abgeklungen sind und der Patient bis zur nächsten planmäßigen Behandlung geheilt ist, wird die UVA1-Energie um 10 J der zuvor abgegebenen Dosis reduziert. Die Dosiseskalation wird dann fortgesetzt, indem die UVA1-Energie nach drei gut verträglichen Behandlungen erhöht wird.

Auswertungen:

1. Wirksamkeitsbewertungen werden zu Studienbeginn, nach 15 UVA1-Behandlungssitzungen, nach 30 UVA1-Behandlungssitzungen und 3 und 12 Monate nach Abschluss aller UVA1-Behandlungen durchgeführt. Für jede Bewertung vor der 12-monatigen Bewertung erstellt und zeichnet einer der Unterprüfer, der für die Behandlungsaufträge blind ist, HAMIS, CHFDS, Durometer und mRSS auf. Hände werden fotografiert. Die Patienten füllen alle PROM aus, einschließlich der Verwendung von Skindex-16, Michigan Hand Questionnaire (MHQ), PROMIS-Physical Function (PROMIS-PF), Hand Disability in Systemic Sclerosis – Digital Ulcers (HDISS-DU) und Visual Analog Scale (VAS).

Der verblindete Gutachter führt auch eine Sicherheitsbewertung durch und dokumentiert studienbezogene unerwünschte Ereignisse.

1. Primäres Wirksamkeitsmaß:

   Die Wirksamkeit wird anhand des HAMIS-Testergebnisses gemessen, um die Verbesserung im Laufe der Zeit und im Vergleich zur unbehandelten Hand zu beurteilen. Der primäre Endpunkt wird nach 30 UVA1-Behandlungen bewertet. Der primäre Endpunkt ist die Verbesserung des HAMIS-Scores im Vergleich zur unbehandelten Hand nach 30 UVA1-Behandlungssitzungen.

2. Sekundäre Wirksamkeitsmaße:

Sekundäre Wirksamkeitsmaße umfassen die Verbesserung des HAMIS-Testergebnisses gegenüber dem Ausgangswert in behandelten und unbehandelten Händen nach 30 UVA1-Behandlungssitzungen sowie Änderungen der CHFDS-, Durometer-Messwerte, mRSS-, Skindex-16-, MHQ-, PROMIS-PF- und VAS-Werte zwischen dem Ausgangswert und danach 30 UVA1-Behandlungssitzungen und (falls zutreffend) zwischen behandelten und unbehandelten Händen. Andere sekundäre Wirksamkeitsmaße umfassen die Änderung der HAMIS-Testergebnisse CHFDS, Durometer-Messungen, ärztliche Beurteilung, Skindex-16-, MHQ-, PROMIS-PF-, HDISS-DU- und VAS-Werte zwischen Abschluss von 30 UVA1-Behandlungen und 3 und 12 Monaten nach der Behandlung beide Hände im Vergleich zum Ausgangswert und nach 30 UVA1-Behandlungssitzungen in jeder Hand. Sekundäre Endpunkte beinhalten auch die Zeit bis zur Verschlechterung der Erkrankung nach der Behandlung, definiert durch einen Anstieg der HAMIS-Scores um 3 Punkte (~10 %) nach der Behandlung.

Beschreibungen der Endpunktmaßnahmen:

HAMIS ist ein Handfunktionstest, der für Erwachsene mit systemischer Sklerose entwickelt wurde. HAMIS besteht aus 9 Elementen, die entwickelt wurden, um alle Bewegungen zu messen, die in einem gewöhnlichen Handtest mit Bewegungsumfang (ROM) bewertet werden. Spezifische Items testen Fingerbeugung und -streckung, Daumenabduktion, Zangengriff, Fingerabduktion/-schwellung, Dorsalextension und Volarextension des Handgelenks sowie Pronation und Supination. Jedes Item wird auf einer Skala von 0 bis 3 bewertet, wobei 0 einer normalen Funktion entspricht und 3 bedeutet, dass die Person das Item nicht ausführen kann. Jede Hand wird separat bewertet. Die Mindestpunktzahl für HAMIS ist 0, was eine normale Handfunktion darstellt. Die maximale Punktzahl von HAMIS beträgt 27, was einen hohen Grad an Dysfunktion darstellt. (Sandqvist, 2000)

Der CHFDS ist ein Fragebogen mit 18 Fragen zu Aktivitäten des täglichen Lebens, die von einem Kliniker gestellt werden, wobei jede Frage auf einer Skala von 0 (ohne Schwierigkeiten durchgeführt) bis 5 (nicht möglich) bewertet wurde. Die Gesamtpunktzahl ergibt sich aus der Addition der Punktzahlen aller Items (Bereich 0–90), wobei niedrigere Punktzahlen eine normale Funktion und höhere Punktzahlen eine schlechte Funktion anzeigen. Dieser Test wurde für rheumatoide Arthritis entwickelt, wurde jedoch bei Sklerodermie validiert. (Rannaou, 2007)

Ein Durometer ist ein Instrument zum Testen der Härte verschiedener Materialien. Es wurde bei Sklerodermie verwendet, um die Härte der betroffenen Haut im Vergleich zu normaler Haut zu messen.

Die ärztliche Beurteilung der Hautdicke an Hand und Fingern basiert auf dem modifizierten Rodnan-Haut-Score (mRSS), der ein Standard-Ergebnismaß für Hauterkrankungen bei systemischer Sklerose ist. Der Score wird durch Auswertung der Hautdicke an 17 verschiedenen Körperstellen berechnet. Jede Stelle wird von 0 bis 3 bewertet, wobei 0 für normale Haut und 3 für starke Hautdicke steht. Die Punktzahl wird berechnet, indem die Punktzahlen an jeder Stelle addiert werden, um eine Gesamtpunktzahl von 0 (normal) bis 51 (schwere Erkrankung) zu erhalten. (Khanna, 2017) In dieser Studie berechnen wir nur die Punktzahl für die Hände und Finger. Mögliche Gesamtpunktzahl von 6 für jede Hand.

Skindex-16 ist eine 16-Punkte-validierte Bewertung für den Patienten, um die Auswirkungen seiner Hauterkrankung auf drei Bereiche der Lebensqualität zu identifizieren: Symptome, Emotionen und körperliche Funktionsfähigkeit. Die Werte sind auf einer Skala von 0 bis 100 normalisiert, wobei 0 keine Auswirkung auf die Lebensqualität und 100 maximale Auswirkung bedeutet.

Der Michigan Hand Questionnaire (MHQ) ist ein validiertes Instrument mit 37 Punkten, das handspezifische Ergebnisse in sechs Bereichen untersucht: allgemeine Handfunktion, Aktivitäten des täglichen Lebens (ADLs), Schmerzen, Arbeitsleistung, Ästhetik und Patientenzufriedenheit mit der Handfunktion. Es stellt Fragen separat zu jeder Hand und ermöglicht Vergleiche zwischen den Händen. Die Rohpunktzahl wird in eine Skala von 0-100 umgewandelt. Bei Schmerz bedeutet eine höhere Punktzahl mehr Schmerz, aber bei den anderen fünf Skalen bedeuten höhere Punktzahlen eine bessere Handleistung. Die Punktzahl für die betroffene Hand wird erhalten, indem entweder die Punktzahl für die rechte oder die linke Hand ausgewählt wird.

Hand Disability in Systemic Sclerosis – Digital Ulcers (HDISS-DU) ist eine von Patienten berichtete Ergebnismessung, die entwickelt wurde, um das gesamte Spektrum der Symptome und Behinderungen im Zusammenhang mit digitalen Ulzera zu erfassen, die bei Sklerodermie an den Händen häufig und schwächend sind. Das Instrument besteht aus 24 Einzelteilen. Die Antworten werden von 1 bis 6 (6 Punkte) bewertet, wobei 1 „Ja, ohne Schwierigkeiten“, 2 „Ja, mit einigen Schwierigkeiten“, 3 „Ja, mit einigen Schwierigkeiten“ und 4 „Ja, mit großen Schwierigkeiten“ bedeutet ', 5 ist 'fast unmöglich zu machen' und 'nur nicht betroffene Hand benutzt' (beide Antworten wurden mit der gleichen Punktzahl bewertet) und 6 ist 'unmöglich'. Die achte Antwortoption „diese Aktivität in den letzten 7 Tagen nicht ausgeführt“ wird als fehlend gewertet. Der HDISSDU-Gesamtwert wird als Mittelwert der nicht fehlenden Punktwerte (mit einem Schwellenwert für fehlende Daten von < 12 Punkten) berechnet und reicht von einem Mindestwert von 1 bis zu einem Höchstwert von 6, wobei ein steigender Wert einer zunehmenden Behinderung entspricht.

PROMIS Physical Function (PROMIS-PF) ist ein computeradaptiver Test (CAT), bei dem anfängliche Screening-Fragen den Bedarf an zusätzlichen Fragen nach einem iterativen Algorithmus bestimmen. Wenn ein Patient beispielsweise nicht in der Lage ist, 100 Fuß zu gehen, ohne sich auszuruhen, würde keine zusätzliche Frage zum Joggen von 1 Meile gestellt. Es ergibt sich ein gewichteter T-Score basierend auf nationalen Durchschnittswerten mit 50 als Mittelwert; >50 bedeutet höhere körperliche Funktionsfähigkeit, <50 bedeutet geringere körperliche Funktionsfähigkeit.

Alle PROs (Skiindex-16, MHQ, PROMIS-PF) werden bei jedem Besuch elektronisch erfasst.