UVA-1 pro léčbu napnutí kůže a zlepšení funkce rukou u sklerodermie

Systémová skleróza (SSc), také nazývaná sklerodermie, je vzácné chronické autoimunitní onemocnění, které může mít širokou škálu postižení kůže, kloubů a vnitřních orgánů. V kůži se SSc vyznačuje zvýšenou aktivitou fibroblastů vedoucí k hypertrofickému dermálnímu kolagenu, který má za následek zesílenou, méně flexibilní kůži. (Hassani, 2016) SSc se často dělí na dva typy podle rozsahu kožního postižení: difuzní SSc a omezené SSc. Ruka je častou oblastí postižení u obou subtypů SSc. Postižení ruky u SSc vede k vysoké zátěži pro kvalitu života pacientů, protože omezuje jak práci, tak aktivity každodenního života. Léčba sklerózy rukou zůstává omezená s obecně progresivním onemocněním navzdory agresivní léčbě antifibrotickými léky, imunosupresivy a lokálními přístupy. Specifické terapie rukou zahrnují fyzioterapii a injekce autologní adipózní stromální vaskulární frakce do prstů s určitým úspěchem. (Guillaume-Jugnot, 2016; Liem, 2019)

Ultrafialová terapie se v dermatologii používá již několik desetiletí. UVA-1 je forma fototerapie, která využívá nejdelší vlnové délky v UV spektru od 340-400 nm. Je schopen proniknout hlouběji do kůže než jiné typy fototerapie a zaměřit se na různé typy buněk včetně fibroblastů. U sklerotizujících stavů kůže se UVA-1 zdá být lepší než jiné formy UV záření. Střední až vysoká dávka UVA-1 se také zdá být lepší než nízká dávka UVA-1 pro sklerotizující podmínky. (Kreuter 2006).

V několika kazuistikách a několika malých studiích bylo hlášeno, že UVA-1 je prospěšný pro kožní změny v SSc. (Jacobe 2020) Interpretace těchto zpráv byla obtížná na základě malého počtu zúčastněných subjektů a nezaslepené nerandomizované povahy zpráv. V jediné kontrolované studii s polovičním srovnáním 9 pacientů nemohli výzkumníci prokázat zlepšení s UVA-1 v léčené ruce. (Thomas 2007) Tato studie byla omezena malým počtem pacientů a dlouhým trváním onemocnění před léčbou (průměrně 13 let). Novější zpráva o pacientovi s SSc po dobu 2,5 roku a těžkou akrosklerózou, který reagoval na 21 sezení UVA-1 zlepšenou pohyblivostí a funkčností, obnovuje zájem o tuto léčebnou modalitu. (Cuenca-Barrales 2019)

Pokud terapie UVA1 může významně zlepšit zapojení ruky do SSc s ohledem na funkčnost a postižení, může to být pro tento segment pacientů s oslabujícím onemocněním nákladově efektivní a přínosná léčba.

Účel a cíle:

1. Posoudit účinnost 30 sezení terapie ultrafialovým zářením-1 (UVA1) při léčbě postižení rukou SSc v prospektivní, randomizované, zkoušejícím zaslepené, intra-pacientově zaslepené, zkřížené klinické studii kontrolované rukavicemi blokujícími UV záření.

   1. Porovnat zlepšení funkce ruky měřené testem mobility ruky při sklerodermii (HAMIS) v ruce ošetřené UVA1 ve srovnání s kontrolní rukou (v rukavicích).
   2. Porovnat zlepšení funkce ruky měřené Cochinovou škálou funkčního postižení ruky (CHFDS) v ruce ošetřené UVA1 ve srovnání s kontrolní rukou (v rukavici).
   3. Porovnat zlepšení tvrdnutí kůže na základě měření tvrdosti v ruce ošetřené UVA1 ve srovnání s kontrolní rukou (rukavice).
   4. Pro měření zlepšení lékařem změřte tloušťku kůže na rukou a prstech (0-3) na stupnici po dokončení 30 UVA1 sezení.
   5. Posoudit trvání odpovědi po kompletní 30-ti léčebné kúře 3 a 12 měsíců po léčbě pomocí HAMIS, CHFDS, durometru a hodnocení tloušťky kůže lékařem.
2. Posuďte výsledky hlášené pacienty před, během a po léčbě pomocí Skindex-16, Michigan Hand Questionnaire (MHQ), PROMIS-Physical Function (PROMIS-PF), Hand Disability u systémové sklerózy – digitální vředy (HDISS-DU) a Visual Analog Scale (VAS).

Studovat design:

Tato studie bude používat jednoduše zaslepený, prospektivní, randomizovaný design (dominantní/nedominantní ruka) komparátoru k posouzení účinku vysoké dávky (80-120 J/cm2) UVA1 terapie na funkci ruky u sklerodermie v párovém t-testu design. Tato studie bude placebem kontrolovaná (s rukou v rukavici blokující UV záření), zkřížená, randomizovaná klinická studie. Po počátečním léčebném období (30 ošetření) budou mít pacienti možnost podstoupit stejný protokol léčby vysokou dávkou UVA1 na neléčené kontrolní ruce. Sledovací období 12 měsíců po dokončení terapie UVA1 bude prospektivně sledovat pacienty za účelem sledování relapsu jejich onemocnění, aby se posoudila trvalost klinické odpovědi na terapii UVA1 u sklerodermie rukou.

Kritéria pro zařazení:

• Musí být schopen porozumět a poskytnout písemný informovaný souhlas
• Sklerodermie postižení kůže postihující obě ruce přibližně stejně
• Věk minimálně 18 let
• Muž nebo žena
• Schopnost zapojit se do relací UVA1 dvakrát týdně
• Žádné změny v systémové terapii během prvních 100 dnů období studie

Kritéria vyloučení:

• Na fotosenzibilizační léky
• Neschopnost absolvovat studijní pobyty
• Léčba UV světlem během 4 týdnů před vstupem do studie
• Komerční opalování nebo nadměrné slunění během 4 týdnů před vstupem do studie
• Současné těhotenství nebo plánované těhotenství během období studie
• Použití jiných topických terapií než změkčovadel (suprapotentních kortikosteroidů) během 2 týdnů před vstupem do studie
• Historie nesnášenlivosti ultrafialového světla
• Jakýkoli jiný stav, který podle názoru zkoušejícího pacienta vyřadí ze studie

Postupy:

Toto je jednoduše zaslepená, randomizovaná, UV-blokující rukavice kontrolovaná, dominantní/nedominantní ruka, zkřížená studie ke stanovení účinnosti UVA1 při léčbě sklerodermie rukou. Každý účastník bude mít alespoň jednu ruku ošetřenou UVA1 během aktivního léčebného období studie. Studie bude provedena na dermatologickém oddělení University of Utah s využitím jak prostoru kliniky University of Utah E12, tak i prostoru kliniky Midvalley. UVA1 světelné boxy jsou umístěny jak na E12, tak v Midvalley. Mezi personál zapojený do studie bude patřit hlavní výzkumný pracovník, spoluřešitelé a koordinátoři studie. Bude zapsáno přibližně 27 pacientů, což představuje 25% míru předčasného ukončení. Počet potřebný k ošetření, aby se ukázal rozdíl v ošetření oproti kontrolním rukou, je 21. Časová osa studie je shrnuta v tabulce 1.

Promítání:

Pro screening budou subjekty s kvalifikovanou sklerodermií zahrnující obě ruce požádány, aby si přečetly a podepsaly dokument informovaného souhlasu. Budou upozorněni, že si mají dát na čas a v případě potřeby si to vzít domů k dalšímu zvážení. Otázky budou zodpovězeny. Zapsáni budou ti, kteří splňují kritéria pro zařazení/vyloučení a podepsali informovaný souhlas.

Po zodpovězení otázek a před prvním ošetřením hlavní zkoušející (PI) vyšetří celého pacienta a vyhodnotí diagnózu systémové sklerózy s bilaterálním postižením ruky a provede následující hodnocení: HAMIS, CHFDS, měření tvrdosti a mRSS. (Podrobnosti o HAMIS, CHFDS, durometru a mRSS najdete v části hodnocení účinnosti). Budou pořízeny fotografie rukou a dalších postižených oblastí. Pacient bude požádán, aby identifikoval svou dominantní (psací) ruku a jeho odpověď bude zaznamenána. Pomocí generátoru náhodných čísel bude pacient randomizován tak, aby podstoupil léčbu UVA1 vs. rukavice blokující UV záření (kontrola) na dominantní ruce. Nedominantní ruka obdrží druhou modalitu. Koordinátor studie provede randomizaci v den první léčby a PI bude zaslepený vůči přiřazení léčby.

Ošetření UVA1:

Oslepující:

Rukavice blokující UV záření se nasadí na kontrolní ruku, jak je určeno procesem randomizace. Subjekty budou nosit brýle, které zakrývají vnější světlo.

Hodnocení nežádoucích účinků bude provádět operátor UVA1 (zdravotní sestra, která není zapojena do žádného hodnocení) a zaslepený zkoušející v předepsaných intervalech. Hodnocení účinnosti UVA1 na sklerodermii rukou bude hodnoceno vyškoleným a zkušeným hodnotitelem, který je zaslepený, pokud jde o stranu ošetřenou UVA1 (krytá / nekrytá). Hodnocení účinnosti se bude provádět před ošetřením ve dnech, kdy jsou hodnocení i ošetření dokončeny. Poté, co byli účastníci vyhodnoceni na 3měsíční studijní návštěvě po léčbě, bude zaslepený hodnotitel odslepen vůči straně léčené UVA1 za účelem umožnění účastníkům obdržet standardní terapii. Proto bude účastníkům umožněno absolvovat další ošetření UVA-1 na jednu nebo obě ruce navíc k dalším nezbytným standardním ošetřením po 3měsíční návštěvě po ošetření.

Dávkovací schéma:

Předchozí studie s UVA1 ukázaly, že protokoly s vysokou a střední dávkou (>40-120 J/cm2) jsou při léčbě sklerotizujících kožních onemocnění účinnější než nízké dávky (20-40 J/cm2). (Hassani, 2016) Iniciační dávku tedy nastavíme na 50 J. Ruce budou umístěny přibližně 9 palců od žárovek. Dlaňový povrch ruky bude exponován na polovinu léčby a dorzální plocha na polovinu léčby. Pokud budete dobře snášet po třech ošetřeních, dávka se zvýší na 60 J pro tři ošetření a poté na 70 J pro zbývající ošetření.

Pacienti se budou vracet na kliniku dvakrát až třikrát týdně na 30 ošetření během 100 dnů, aby dostali ošetření UVA1. Pokud pacient pocítí zarudnutí, pálení, bolest nebo puchýře v místě ošetření, léčba bude přerušena, pokud aktivní příznaky přetrvávají v době další plánované léčby. Pokud symptomy vymizí a pacient se uzdraví do další plánované léčby, energie UVA1 se sníží o 10 J dříve podané dávky. Eskalace dávky pak bude pokračovat zvýšením energie UVA1 po třech dobře tolerovaných ošetřeních.

Hodnocení:

1. Hodnocení účinnosti bude provedeno na začátku, po 15 ošetřeních UVA1, po 30 ošetřeních UVA1 a po 3 a 12 měsících po dokončení všech ošetření UVA1. Pro každé hodnocení před 12měsíčním hodnocením vygeneruje a zaznamená jeden z dílčích zkoušejících, který je zaslepený k léčebným úkolům, HAMIS, CHFDS, Durometer a mRSS. Ruce budou vyfotografovány. Pacienti vyplní všechny PROM včetně použití Skindex-16, Michigan Hand Questionnaire (MHQ), PROMIS-Physical Function (PROMIS-PF), Hand Disability in Systemic Sclerosis – Digital Ulcers (HDISS-DU) a Visual Analog Scale (VAS).

Zaslepený hodnotitel také provede hodnocení bezpečnosti a zdokumentuje nežádoucí příhody související se studií.

1. Primární měřítko účinnosti:

   Účinnost bude měřena pomocí skóre testu HAMIS pro posouzení zlepšení v průběhu času a ve srovnání s neošetřenou rukou. Primární cílový ukazatel bude hodnocen po 30 ošetřeních UVA1. Primárním cílovým parametrem je zlepšení skóre HAMIS ve srovnání s neošetřenou rukou po 30 ošetřeních UVA1.

2. Sekundární opatření účinnosti:

Sekundární měření účinnosti zahrnují zlepšení skóre testu HAMIS od výchozí hodnoty u ošetřených a neošetřených rukou po 30 ošetřeních UVA1, stejně jako změny v CHFDS, měření tvrdosti, mRSS, Skindex-16, MHQ, PROMIS-PF a skóre VAS mezi výchozími hodnotami a po 30 ošetření UVA1 a (pokud je to možné) mezi ošetřenými a neošetřenými rukama. Mezi další sekundární měření účinnosti patří změna skóre testu HAMIS CHFDS, měření tvrdosti, hodnocení lékařem, skóre Skindex-16, MHQ, PROMIS-PF, HDISS-DU a VAS mezi dokončením 30 ošetření UVA1 a 3 a 12 měsíci po ošetření v obě ruce ve srovnání s výchozí hodnotou a po 30 ošetřeních UVA1 na každé ruce. Sekundární koncové ukazatele zahrnují také čas do zhoršení onemocnění po léčbě, jak je definováno 3bodovým (~10%) zvýšením skóre HAMIS po léčbě.

Popisy měření koncového bodu:

HAMIS je funkční test ruky vyvinutý pro dospělé se systémovou sklerózou. HAMIS se skládá z 9 položek určených k měření všech pohybů hodnocených v běžném testu ruky měřeném rozsahem pohybu (ROM). Specifické položky testují flexi a extenzi prstů, abdukci palce, klešťový úchop, abdukci/otok prstu, dorzální extenzi a volární extenzi zápěstí a pronaci a supinaci. Každá položka je hodnocena na stupnici 0-3, kde 0 odpovídá normální funkci a 3 značí, že jedinec není schopen položku provést. Každá ruka se hodnotí zvlášť. Minimální skóre pro HAMIS je 0, což představuje normální funkci ruky. Maximální skóre HAMIS je 27, což představuje vysoký stupeň dysfunkce. (Sandqvist, 2000)

CHFDS je dotazník s 18 otázkami týkajícími se každodenních činností, spravovaný klinickým lékařem, přičemž každá otázka byla hodnocena na stupnici od 0 (provedeno bez potíží) do 5 (nemožné provést). Celkové skóre se získá sečtením skóre ze všech položek (rozsah 0-90), přičemž nižší skóre ukazuje normální funkci a vyšší skóre znamená špatnou funkci. Tento test byl vyvinut pro revmatoidní artritidu, ale byl ověřen u sklerodermie. (Rannaou, 2007)

Durometer je přístroj pro testování tvrdosti různých materiálů. Používá se u sklerodermie k měření tvrdosti postižené kůže ve srovnání s normální kůží.

Hodnocení lékaře na tloušťku kůže na ruce a prstech na základě modifikovaného Rodnanova kožního skóre (mRSS), což je standardní výsledné měřítko pro kožní onemocnění u systémové sklerózy. Skóre se vypočítá vyhodnocením tloušťky kůže na 17 různých místech těla. Každé místo je hodnoceno od 0 do 3, přičemž 0 představuje normální kůži a 3 představuje silnou tloušťku kůže. Skóre se vypočítá sečtením skóre na každém místě, aby se dospělo k celkovému skóre v rozmezí od 0 (normální) do 51 (závažné onemocnění). (Khanna, 2017) V této studii budeme počítat pouze skóre pro ruce a prsty. Celkové možné skóre 6 na každé straně.

Skindex-16 je 16-položkový validovaný test pro pacienta, který má identifikovat dopad jeho kožního onemocnění na tři oblasti kvality života: symptomy, emoce a fyzické fungování. Skóre se normalizuje na stupnici 0-100, kde 0 představuje žádný dopad na kvalitu života a 100 představuje maximální dopad.

Michigan Hand Questionnaire (MHQ) je validovaný nástroj s 37 položkami, který zkoumá výsledky specifické pro ruce v šesti oblastech: celková funkce ruky, aktivity každodenního života (ADL), bolest, pracovní výkon, estetika a spokojenost pacientů s funkcí ruky. Klade otázky zvlášť o každé ruce, což umožňuje srovnání mezi rukama. Hrubé skóre se převede na stupnici 0-100. U bolesti znamená vyšší skóre větší bolest, ale u ostatních pěti škál vyšší skóre znamená lepší výkon ruky. Skóre pro postiženou ruku se získá výběrem skóre pravé nebo levé ruky.

Postižení ruky u systémové sklerózy – digitální vředy (HDISS-DU) je pacientem hlášené výsledné měření vyvinuté k zachycení celého spektra symptomů a postižení souvisejících s vředy na prstech, které jsou běžné a vysilující u sklerodermie postihující ruce. Nástroj se skládá z 24 položek. Odpovědi jsou bodovány od 1 do 6 (6 bodů), kde 1 je „ano, bez obtíží“, 2 je „ano, s malými obtížemi“, 3 je „ano, s určitými obtížemi“, 4 je „ano s velkými obtížemi“ “, 5 je „téměř nemožné“ a „použito pouze neovlivněnou handu“ (obě odpovědi měly přiděleno stejné skóre) a 6 je „nemožné“. Osmá možnost odpovědi „neprováděl tuto činnost v posledních 7 dnech“ je hodnocena jako chybějící. Celkové skóre HDISSDU se vypočítá jako průměr skóre nevynechaných položek (s prahem chybějících dat < 12 položek) a pohybuje se od minimálního skóre 1 do maximálního skóre 6, přičemž rostoucí skóre odpovídá rostoucímu postižení.

Fyzikální funkce PROMIS (PROMIS-PF) je počítačově adaptivní test (CAT), ve kterém úvodní screeningové otázky určují potřebu dalších otázek podle iterativního algoritmu. Pokud například pacient není schopen ujít 100 stop bez odpočinku, další otázka o běhání 1 míle nebude položena. Výsledky váženého t-skóre založené na národních průměrech s 50 jako průměrným skóre; >50 znamená vyšší fyzickou funkci, <50 znamená nižší fyzickou funkci.

Všechny PRO (Skindex-16, MHQ, PROMIS-PF) budou shromažďovány elektronicky při každé návštěvě.