UVA-1 para tratamento de endurecimento da pele e melhora da função manual na esclerodermia

A esclerose sistêmica (ES), também chamada de esclerodermia, é uma doença autoimune crônica rara que pode ter uma ampla gama de envolvimento cutâneo, articular e de órgãos internos. Na pele, a ES é caracterizada pelo aumento da atividade dos fibroblastos, levando ao colágeno dérmico hipertrófico que resulta em pele espessa e menos flexível. (Hassani, 2016) A ES é frequentemente dividida em dois tipos com base na extensão do envolvimento cutâneo: ES difusa e ES limitada. A mão é uma área frequente de envolvimento em ambos os subtipos de ES. A incapacidade da mão na ES leva a uma alta carga na qualidade de vida dos pacientes, pois limita o trabalho e as atividades da vida diária. O tratamento para esclerose da mão permanece limitado com doença geralmente progressiva, apesar do tratamento agressivo com medicamentos antifibróticos, agentes imunossupressores e abordagens tópicas. As terapias manuais específicas incluem fisioterapia e injeções de fração vascular estromal derivada de tecido adiposo autólogo nos dedos com algum sucesso. (Guillaume-Jugnot, 2016; Liem, 2019)

A terapia ultravioleta tem sido usada em dermatologia há várias décadas. UVA-1 é uma forma de fototerapia que utiliza os comprimentos de onda mais longos no espectro UV de 340-400 nm. É capaz de penetrar mais profundamente na pele do que outros tipos de fototerapia e atingir diferentes tipos de células, incluindo fibroblastos. Em condições de pele esclerosante, o UVA-1 parece ser superior a outras formas de luz ultravioleta. A dose média a alta de UVA-1 também parece ser superior à dose baixa de UVA-1 para condições esclerosantes. (Kreuter 2006).

Foi relatado que o UVA-1 é benéfico para as alterações cutâneas na ES em vários relatos de caso e em alguns pequenos estudos. (Jacobe 2020) A interpretação desses relatórios tem sido difícil com base no pequeno número de indivíduos envolvidos e na natureza não cega e não randomizada dos relatórios. Em um único estudo controlado com comparação de meio-lado de 9 pacientes, os investigadores não conseguiram demonstrar melhora com UVA-1 na mão tratada. (Thomas 2007) Este estudo foi limitado por um pequeno número de pacientes e pela longa duração da doença antes do tratamento (média de 13 anos). Um relato mais recente de um paciente com ES por 2,5 anos e acrosclerose grave que respondeu a 21 sessões de UVA-1 com melhora da mobilidade e funcionalidade renova o interesse nessa modalidade de tratamento. (Cuenca-Barrales 2019)

Se a terapia UVA1 pode melhorar significativamente o envolvimento da mão na ES com relação à funcionalidade e incapacidade, pode ser um tratamento custo-efetivo e benéfico para este segmento de pacientes com doença debilitante.

Propósito e Objetivos:

1. Avaliar a eficácia de 30 sessões de terapia ultravioleta-1 (UVA1) no tratamento do envolvimento da mão na ES em um ensaio clínico prospectivo, randomizado, cego para o investigador, intrapaciente, controlado por luva bloqueadora de UV, cruzado.

   1. Comparar a melhora na função da mão medida pelo teste Hand Mobility in Scleroderma (HAMIS), na mão tratada com UVA1 em comparação com a mão de controle (luva).
   2. Comparar a melhora na função da mão medida pela escala de incapacidade funcional da mão de Cochin (CHFDS) na mão tratada com UVA1 em comparação com a mão de controle (luva).
   3. Comparar a melhora no endurecimento da pele com base nas medições do durômetro na mão tratada com UVA1 em comparação com a mão de controle (luva).
   4. Para medir a melhora na escala médica de espessura da pele nas mãos e dedos (0-3) após a conclusão de 30 sessões de UVA1.
   5. Avaliar a duração da resposta após um curso completo de 30 tratamentos em 3 e 12 meses após o tratamento usando o HAMIS, CHFDS, durômetro e avaliação médica da espessura da pele.
2. Avalie os resultados relatados pelo paciente antes, durante e após o tratamento usando Skindex-16, Michigan Hand Questionnaire (MHQ), PROMIS-Physical Function (PROMIS-PF), Hand Disability in Systemic Sclerosis - Digital Ulcers (HDISS-DU) e Visual Analog Scale (VAS).

Design de estudo:

Este estudo usará um design comparador simples-cego, prospectivo, randomizado (mão dominante/não dominante) para avaliar o efeito da terapia UVA1 de alta dose (80-120 J/cm2) na função da mão na esclerodermia em um teste t pareado projeto. Este estudo será controlado por placebo (com uma mão enluvada bloqueadora de UV), ensaio clínico randomizado cruzado. Após o período de tratamento inicial (30 tratamentos), os pacientes terão a opção de se submeter ao mesmo protocolo de tratamento de alta dose de UVA1 na mão de controle não tratada. Um período de acompanhamento de 12 meses após a conclusão da terapia UVA1 acompanhará prospectivamente os pacientes para monitorar a recidiva de sua doença para avaliar a durabilidade da resposta clínica à terapia UVA1 na esclerodermia da mão.

Critério de inclusão:

• Deve ser capaz de entender e fornecer consentimento informado por escrito
• Envolvimento da pele por esclerodermia afetando ambas as mãos aproximadamente igualmente
• Idade mínima de 18 anos
• Macho ou fêmea
• Capacidade de participar de sessões UVA1 duas vezes por semana
• Nenhuma mudança na terapia sistêmica durante os primeiros 100 dias do período de estudo

Critério de exclusão:

• Sobre medicação fotossensibilizante
• Incapacidade de concluir visitas de estudo
• Terapia com luz UV nas 4 semanas anteriores à entrada no estudo
• Bronzeamento comercial ou exposição excessiva ao sol nas 4 semanas anteriores à entrada no estudo
• Gravidez atual ou gravidez planejada durante o período do estudo
• Uso de terapias tópicas diferentes de emolientes (corticosteroides suprapotentes) nas 2 semanas anteriores à entrada no estudo
• História de intolerância à luz ultravioleta
• Qualquer outra condição que desqualifique o paciente do estudo na opinião do investigador

Procedimentos:

Este é um estudo cruzado, duplo-cego, randomizado, controlado por luva de bloqueio de UV, mão dominante/não dominante para determinar a eficácia do UVA1 no tratamento da esclerodermia da mão. Cada participante terá pelo menos uma mão tratada com UVA1 durante o período de tratamento ativo do estudo. O estudo será realizado no Departamento de Dermatologia da Universidade de Utah, usando tanto o espaço da Clínica E12 da Universidade de Utah quanto o espaço da Clínica Midvalley. As caixas de luzes UVA1 estão localizadas nos locais E12 e Midvalley. O pessoal envolvido no estudo incluirá o PI, os co-investigadores e os coordenadores do estudo. Aproximadamente 27 pacientes serão inscritos para contabilizar uma taxa de abandono de 25%. O número necessário para tratar para mostrar uma diferença nas mãos de tratamento versus controle é 21. O cronograma do estudo está resumido na Tabela 1.

Triagem:

Para triagem, os indivíduos com esclerodermia qualificada envolvendo ambas as mãos serão solicitados a ler e assinar o documento de consentimento informado. Eles serão lembrados de que devem tomar seu tempo e, se necessário, levar para casa para uma análise mais aprofundada. As perguntas serão respondidas. Aqueles que atendem aos critérios de inclusão/exclusão e assinaram o consentimento informado serão inscritos.

Depois de responder às perguntas e antes do primeiro tratamento, o Investigador Principal (PI) examinará todo o paciente e avaliará o diagnóstico de esclerose sistêmica com envolvimento bilateral das mãos e realizará as seguintes avaliações: HAMIS, CHFDS, medições de durômetro e mRSS. (Consulte a seção de avaliação de eficácia para obter detalhes sobre HAMIS, CHFDS, durômetro e mRSS). Serão tiradas fotografias das mãos e outras áreas afetadas. O paciente será solicitado a identificar sua mão dominante (escrita) e sua resposta será anotada. Usando um gerador de números aleatórios, o paciente será randomizado para se submeter ao tratamento UVA1 versus luva de bloqueio de UV (controle) na mão dominante. A mão não dominante receberá a outra modalidade. Um coordenador do estudo realizará a randomização no dia do primeiro tratamento e o PI será cego para a atribuição do tratamento.

Tratamentos UVA1:

Cegueira:

Uma luva de bloqueio de UV será colocada na mão de controle, conforme determinado pelo processo de randomização. Os participantes usarão óculos que obstruem a luz externa.

As avaliações de efeitos adversos serão realizadas pelo operador UVA1 (uma enfermeira não envolvida em nenhuma avaliação) e pelo investigador cego em intervalos prescritos. A avaliação da eficácia do UVA1 na esclerodermia da mão será realizada por um avaliador treinado e experiente que não tem conhecimento do lado tratado com UVA1 (coberto/não coberto). As avaliações de eficácia serão realizadas antes dos tratamentos nos dias em que ambas as avaliações e tratamentos forem concluídos. Após os participantes terem sido avaliados na visita de estudo de 3 meses pós-tratamento, o avaliador cego revelará o lado tratado com UVA1 com o objetivo de permitir que os participantes recebam a terapia padrão de atendimento. Portanto, os participantes poderão receber tratamentos adicionais de UVA-1 em uma ou ambas as mãos, além de qualquer outro tratamento padrão necessário após a visita pós-tratamento de 3 meses.

Esquema de dosagem:

Estudos anteriores com UVA1 mostraram que os protocolos de dose alta e média (>40-120 J/cm2) são mais eficazes do que a dose baixa (20-40 J/cm2) para tratar condições esclerosantes da pele. (Hassani, 2016) Assim, vamos definir a dose inicial em 50 J. Os ponteiros serão posicionados a aproximadamente 9 polegadas das lâmpadas. A superfície palmar da mão será exposta durante metade do tratamento e a superfície dorsal durante metade do tratamento. Se tolerar bem após três tratamentos, a dose será aumentada para 60 J para três tratamentos e depois para 70 J para os tratamentos restantes.

Os pacientes retornarão à clínica duas a três vezes por semana para 30 tratamentos durante um período de 100 dias para receber tratamentos UVA1. Se o paciente apresentar vermelhidão, queimação, dor ou bolhas no local do tratamento, o tratamento será interrompido se os sintomas ativos persistirem no momento do próximo tratamento agendado. Se os sintomas forem resolvidos e o paciente estiver curado no próximo tratamento agendado, a energia UVA1 será reduzida em 10 J da dose administrada anteriormente. O escalonamento da dose prosseguirá aumentando a energia UVA1 após três tratamentos bem tolerados.

Avaliações:

1. As avaliações de eficácia serão realizadas na linha de base, após 15 sessões de tratamento com UVA1, após 30 sessões de tratamento com UVA1 e 3 e 12 meses após a conclusão de todos os tratamentos com UVA1. Para cada avaliação antes da avaliação de 12 meses, um dos sub-investigadores que não conhece as atribuições de tratamento irá gerar e registrar o HAMIS, CHFDS, Durometer e mRSS. As mãos serão fotografadas. Os pacientes completarão todos os PROM, incluindo o uso de Skindex-16, Michigan Hand Questionnaire (MHQ), PROMIS-Physical Function (PROMIS-PF), Hand Disability in Systemic Sclerosis - Digital Ulcers (HDISS-DU) e Visual Analog Scale (VAS).

O avaliador cego também realizará avaliação de segurança e documentará eventos adversos relacionados ao estudo.

1. Medida primária de eficácia:

   A eficácia será medida usando a pontuação do teste HAMIS para avaliar a melhora ao longo do tempo e em comparação com a mão não tratada. O endpoint primário será avaliado após 30 tratamentos com UVA1. O endpoint primário é a melhora no escore HAMIS em comparação com a mão não tratada após 30 sessões de tratamento com UVA1.

2. Medidas de Eficácia Secundárias:

As medidas secundárias de eficácia incluem a melhora da pontuação do teste HAMIS desde a linha de base em mãos tratadas e não tratadas após 30 sessões de tratamento com UVA1, bem como alterações em CHFDS, medidas de Durômetro, mRSS, Skindex-16, MHQ, PROMIS-PF e pontuações VAS entre a linha de base e após 30 sessões de tratamento UVA1 e (quando aplicável) entre mãos tratadas e não tratadas. Outras medidas de eficácia secundária incluem alteração nas pontuações do teste HAMIS CHFDS, medidas de Durômetro, avaliação do médico, Skindex-16, MHQ, PROMIS-PF, HDISS-DU e pontuações VAS entre a conclusão de 30 tratamentos UVA1 e 3 e 12 meses após o tratamento em ambas as mãos em comparação com a linha de base e após 30 sessões de tratamento UVA1 em cada mão. As medidas de desfecho secundário também incluem o tempo até a piora da doença após o tratamento, conforme definido por um aumento de 3 pontos (~10%) nos escores HAMIS pós-tratamento.

Descrições das medidas de endpoint:

HAMIS é um teste de função manual desenvolvido para adultos com esclerose sistêmica. O HAMIS consiste em 9 itens projetados para medir todos os movimentos avaliados em um teste de medição da amplitude de movimento normal (ADM). Itens específicos testam flexão e extensão dos dedos, abdução do polegar, preensão em pinça, abdução/inchaço dos dedos, extensão dorsal e extensão volar do punho e pronação e supinação. Cada item é graduado em uma escala de 0 a 3, onde 0 corresponde à função normal e 3 denota que o indivíduo é incapaz de executar o item. Cada mão é avaliada separadamente. A pontuação mínima para HAMIS é 0, representando função manual normal. A pontuação máxima do HAMIS é 27, representando um alto grau de disfunção. (Sandqvist, 2000)

O CHFDS é um questionário com 18 questões referentes às atividades de vida diária, aplicado por um clínico, sendo que cada questão pontua em uma escala de 0 (realizado sem dificuldade) a 5 (impossível de realizar). A pontuação total é obtida somando as pontuações de todos os itens (intervalo de 0 a 90), com pontuações mais baixas indicando função normal e pontuações mais altas indicando função ruim. Este teste foi desenvolvido para artrite reumatóide, mas foi validado na esclerodermia. (Rannaou, 2007)

Um durômetro é um instrumento para testar a dureza de vários materiais. Tem sido usado na esclerodermia para medir a dureza da pele afetada em comparação com a pele normal.

A avaliação do médico sobre a espessura da pele na mão e nos dedos com base no escore de pele de Rodnan modificado (mRSS), que é uma medida de resultado padrão para doenças de pele na esclerose sistêmica. A pontuação é calculada avaliando a espessura da pele em 17 locais diferentes do corpo. Cada local é classificado de 0 a 3, com 0 representando pele normal e 3 representando espessura severa da pele. A pontuação é calculada somando as pontuações em cada local para chegar a uma pontuação total que varia de 0 (normal) a 51 (doença grave). (Khanna, 2017) Neste estudo vamos calcular apenas a pontuação para as mãos e dedos. Pontuação total possível de 6 em cada mão.

O Skindex-16 é uma avaliação validada de 16 itens para o paciente identificar o impacto de sua doença de pele em três domínios da qualidade de vida: sintomas, emoções e funcionamento físico. As pontuações são normalizadas para uma escala de 0 a 100, com 0 representando nenhum impacto na qualidade de vida e 100 representando o impacto máximo.

O Michigan Hand Questionnaire (MHQ) é um instrumento validado de 37 itens que explora resultados específicos da mão em seis domínios: função geral da mão, atividades da vida diária (AVDs), dor, desempenho no trabalho, estética e satisfação do paciente com a função da mão. Ele faz perguntas separadamente sobre cada mão, permitindo comparações entre as mãos. A pontuação bruta é convertida em uma escala de 0 a 100. Para dor, uma pontuação mais alta indica mais dor, mas para as outras cinco escalas, pontuações mais altas indicam melhor desempenho da mão. A pontuação para a mão afetada é obtida selecionando a pontuação da mão direita ou esquerda.

Hand Disability in Systemic Sclerosis - Digital Ulcers (HDISS-DU) é uma medida de resultado relatada pelo paciente desenvolvida para capturar todo o espectro de sintomas e incapacidade relacionados a úlceras digitais, que são comuns e debilitantes na esclerodermia envolvendo as mãos. O instrumento é composto por 24 itens. As respostas são pontuadas de 1 a 6 (6 pontos), onde 1 é 'sim, sem dificuldade', 2 é 'sim, com um pouco de dificuldade', 3 é 'sim, com alguma dificuldade', 4 é 'sim com muita dificuldade ', 5 é 'quase impossível de fazer' e 'usou apenas a mão não afetada' (ambas as respostas receberam a mesma pontuação) e 6 é 'impossível'. A oitava opção de resposta 'não fez esta atividade nos últimos 7 dias' é pontuada como ausente. A pontuação geral do HDISSDU é calculada como a média das pontuações dos itens não omissos (com um limite de dados ausentes de < 12 itens) e varia de uma pontuação mínima de 1 a uma pontuação máxima de 6, com o aumento da pontuação correspondente ao aumento da incapacidade.

O PROMIS Physical Function (PROMIS-PF) é um teste adaptativo de computador (CAT), no qual as perguntas de triagem inicial orientam a necessidade de perguntas adicionais seguindo um algoritmo iterativo. Por exemplo, se um paciente é incapaz de andar 30 metros sem descansar, uma pergunta adicional sobre correr 1 milha não deve ser feita. Resultados de pontuação t ponderados com base em médias nacionais com 50 como pontuação média; >50 significa maior função física, <50 significa menor função física.

Todos os PROs (Skindex-16, MHQ, PROMIS-PF) serão coletados eletronicamente em cada visita.