UVA-1 do leczenia napinania skóry i poprawy funkcji dłoni w twardzinie skóry

Twardzina układowa (SSc), zwana także twardziną układową, jest rzadką przewlekłą chorobą autoimmunologiczną, która może mieć szeroki zakres zajęcia skóry, stawów i narządów wewnętrznych. W skórze SSc charakteryzuje się zwiększoną aktywnością fibroblastów prowadzącą do hipertroficznego kolagenu skórnego, co skutkuje pogrubieniem, mniej elastyczną skórą. (Hassani, 2016) SSc często dzieli się na dwa typy w zależności od stopnia zajęcia skóry: rozproszone SSc i ograniczone SSc. Ręka jest częstym obszarem zaangażowania w obu podtypach SSc. Niepełnosprawność ręki w SSc prowadzi do dużego obciążenia jakości życia pacjentów, ponieważ ogranicza zarówno pracę, jak i codzienne czynności. Leczenie stwardnienia rozsianego rąk pozostaje ograniczone z ogólnie postępującą chorobą pomimo agresywnego leczenia lekami przeciwzwłóknieniowymi, środkami immunosupresyjnymi i metodami miejscowymi. Specyficzne terapie ręki obejmują fizjoterapię i iniekcje autologicznej frakcji naczyniowej zrębu pochodzącej z tkanki tłuszczowej do palców z pewnym powodzeniem. (Guillaume-Jugnot, 2016; Liem, 2019)

Terapia ultrafioletem jest stosowana w dermatologii od kilkudziesięciu lat. UVA-1 to forma fototerapii, która wykorzystuje najdłuższe fale w widmie UV od 340-400 nm. Jest w stanie wnikać głębiej w skórę niż inne rodzaje fototerapii i celować w różne typy komórek, w tym fibroblasty. W stanach stwardniających skóry UVA-1 wydaje się mieć przewagę nad innymi formami światła UV. Średnie do wysokich dawek UVA-1 również wydaje się być lepsze niż niskie dawki UVA-1 w stanach stwardniających. (Kreuter 2006).

W kilku opisach przypadków i kilku małych badaniach wykazano, że promieniowanie UVA-1 jest korzystne w przypadku zmian skórnych w SSc. (Jacobe 2020) Interpretacja tych raportów była trudna ze względu na niewielką liczbę zaangażowanych osób i niezaślepiony, nierandomizowany charakter raportów. W jednym kontrolowanym badaniu z półstronnym porównaniem 9 pacjentów, badacze nie byli w stanie wykazać poprawy po zastosowaniu UVA-1 w leczonej ręce. (Thomas 2007) Ograniczeniem tego badania była niewielka liczba pacjentów i długi czas trwania choroby przed leczeniem (średnio 13 lat). Nowszy opis pacjenta z SSc od 2,5 roku i ciężką stwardnieniem rozsianym, który odpowiedział na 21 sesji UVA-1 z poprawą ruchomości i funkcjonalności, odnawia zainteresowanie tą metodą leczenia. (Cuenca-Barrales 2019)

Jeśli terapia UVA1 może znacząco poprawić zaangażowanie ręki w SSc w odniesieniu do funkcjonalności i niepełnosprawności, może być opłacalnym i korzystnym leczeniem dla tego segmentu pacjentów z wyniszczającą chorobą.

Cel i cele:

1. Ocena skuteczności 30 sesji terapii promieniowaniem ultrafioletowym-1 (UVA1) w leczeniu zajęcia rąk SSc w prospektywnym, randomizowanym, zaślepionym badaczem, wewnątrzpacjentskim, kontrolowanym przez rękawice blokujące promieniowanie UV, krzyżowym badaniu klinicznym.

   1. Porównanie poprawy funkcji ręki mierzonej testem Ruchomości Ręki w Twardzinie (HAMIS) w dłoni leczonej UVA1 w porównaniu z ręką kontrolną (w rękawiczce).
   2. Porównanie poprawy funkcji ręki mierzonej skalą niesprawności ręki Cochina (CHFDS) w dłoni leczonej UVA1 w porównaniu z ręką kontrolną (w rękawiczce).
   3. Porównanie poprawy w twardnieniu skóry na podstawie pomiarów twardościomierza w dłoni poddanej działaniu UVA1 w porównaniu z ręką kontrolną (w rękawiczce).
   4. Aby zmierzyć poprawę, lekarz zmierzy grubość skóry na dłoniach i palcach w skali (0-3) po zakończeniu 30 sesji UVA1.
   5. Ocena czasu trwania odpowiedzi po pełnym cyklu 30 zabiegów w 3 i 12 miesięcy po leczeniu przy użyciu HAMIS, CHFDS, twardościomierza i oceny grubości skóry przez lekarza.
2. Ocena zgłaszanych przez pacjentów wyników przed, w trakcie i po leczeniu za pomocą kwestionariusza Skindex-16, kwestionariusza Michigan Hand (MHQ), PROMIS-Physical Function (PROMIS-PF), Hand Disability in Systemic Sclerosis - Digital Owrzodzenia (HDISS-DU) i Visual Analog Scale (VAS).

Projekt badania:

W tym badaniu zostanie wykorzystany prospektywny, randomizowany projekt komparatora z pojedynczą ślepą próbą (dominująca/niedominująca ręka) w celu oceny wpływu terapii wysoką dawką (80-120 J/cm2) UVA1 na funkcję ręki w twardzinie skóry w sparowanym teście t projekt. To badanie będzie kontrolowane placebo (z użyciem dłoni w rękawiczce z filtrem UV), krzyżowe, randomizowane badanie kliniczne. Po początkowym okresie leczenia (30 zabiegów) pacjenci będą mieli możliwość poddania się temu samemu protokołowi leczenia wysoką dawką UVA1 na nieleczonej ręce kontrolnej. Okres obserwacji trwający 12 miesięcy po zakończeniu terapii UVA1 będzie prospektywnie obserwował pacjentów w celu monitorowania nawrotu ich choroby w celu oceny trwałości odpowiedzi klinicznej na terapię UVA1 twardziny dłoni.

Kryteria przyjęcia:

• Musi być w stanie zrozumieć i wyrazić pisemną świadomą zgodę
• Zajęcie skóry twardziny obejmujące obie ręce w przybliżeniu jednakowo
• Wiek co najmniej 18 lat
• Mężczyzna czy kobieta
• Możliwość udziału w sesjach UVA1 dwa razy w tygodniu
• Brak zmian w leczeniu systemowym w ciągu pierwszych 100 dni okresu badania

Kryteria wyłączenia:

• Na lekach fotouczulających
• Niemożność odbycia wizyt studyjnych
• Terapia światłem UV w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania
• Komercyjne opalanie lub nadmierna ekspozycja na słońce w ciągu 4 tygodni przed przystąpieniem do badania
• Aktualna ciąża lub planowana ciąża w okresie badania
• Stosowanie terapii miejscowych innych niż emolienty (kortykosteroidy suprapotencjalne) w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania
• Historia nietolerancji na światło ultrafioletowe
• Każdy inny stan, który w opinii badacza dyskwalifikuje pacjenta z badania

Procedury:

Jest to badanie krzyżowe z pojedynczą ślepą próbą, z kontrolowaną rękawicą blokującą promieniowanie UV, dominującą/niedominującą ręką, w celu określenia skuteczności UVA1 w leczeniu twardziny skóry dłoni. Każdy uczestnik będzie miał co najmniej jedną rękę leczoną UVA1 podczas aktywnego okresu leczenia w ramach badania. Badanie zostanie przeprowadzone na Wydziale Dermatologii Uniwersytetu Utah z wykorzystaniem zarówno przestrzeni Kliniki E12 Uniwersytetu Utah, jak i Kliniki Midvalley. Skrzynki oświetleniowe UVA1 znajdują się zarówno w lokalizacjach E12, jak i Midvalley. Personel zaangażowany w badanie będzie obejmował PI, współbadaczy i koordynatorów badania. Około 27 pacjentów zostanie zapisanych, aby uwzględnić 25% wskaźnik rezygnacji. Liczba potrzebna do leczenia, aby pokazać różnicę w traktowaniu w porównaniu z rękami kontrolnymi, wynosi 21. Harmonogram badań podsumowano w Tabeli 1.

Ekranizacja:

W przypadku badań przesiewowych osoby z kwalifikującą się twardziną obejmującą obie ręce zostaną poproszone o przeczytanie i podpisanie dokumentu świadomej zgody. Otrzymają przypomnienie, że mają się nie spieszyć i, jeśli to konieczne, zabrać go do domu do dalszego rozważenia. Odpowiedzi na pytania zostaną udzielone. Osoby spełniające kryteria włączenia/wyłączenia, które podpisały świadomą zgodę, zostaną zapisane.

Po udzieleniu odpowiedzi na pytania i przed pierwszym zabiegiem główny badacz (PI) zbada całego pacjenta i oceni pod kątem rozpoznania twardziny układowej z zajęciem obustronnych rąk oraz wykona następujące oceny: HAMIS, CHFDS, pomiary twardościomierza i mRSS. (Szczegółowe informacje na temat HAMIS, CHFDS, twardościomierza i mRSS znajdują się w części dotyczącej oceny skuteczności). Zostaną zrobione zdjęcia dłoni i innych dotkniętych obszarów. Pacjent zostanie poproszony o zidentyfikowanie swojej dominującej (piszącej) ręki, a jego odpowiedź zostanie odnotowana. Korzystając z generatora liczb losowych, pacjent zostanie losowo przydzielony do leczenia UVA1 w porównaniu z rękawicą blokującą promieniowanie UV (kontrola) na dominującej ręce. Ręka niedominująca otrzyma inną modalność. Koordynator badania przeprowadzi randomizację w dniu pierwszego leczenia, a PI nie będzie wiedział o przydziale do leczenia.

Zabiegi UVA1:

Oślepiający:

Rękawica blokująca promieniowanie UV zostanie umieszczona na dłoni kontrolnej zgodnie z procesem randomizacji. Badani będą nosić okulary, które zasłaniają światło zewnętrzne.

Oceny działań niepożądanych będą przeprowadzane przez operatora UVA1 (pielęgniarkę niezaangażowaną w żadne oceny) oraz zaślepionego badacza w określonych odstępach czasu. Ocena skuteczności UVA1 w przypadku twardziny dłoni zostanie oceniona przez wyszkolonego i doświadczonego oceniającego, który nie zna strony poddanej działaniu UVA1 (zakrytej/niezakrytej). Oceny skuteczności zostaną przeprowadzone przed zabiegami w dniach, w których zakończono zarówno oceny, jak i zabiegi. Po ocenie uczestników podczas 3-miesięcznej wizyty badawczej po leczeniu, zaślepiony oceniający zostanie odblokowany na stronę leczoną UVA1 w celu umożliwienia uczestnikom otrzymania standardowej terapii. W związku z tym uczestnicy będą mogli otrzymać dodatkowe zabiegi UVA-1 na jedną lub obie ręce oprócz wszelkich innych niezbędnych standardowych zabiegów pielęgnacyjnych po 3-miesięcznej wizycie po zabiegu.

Schemat dawkowania:

Wcześniejsze badania z UVA1 wykazały, że protokoły z wysokimi i średnimi dawkami (>40-120 J/cm2) są skuteczniejsze niż niskie dawki (20-40 J/cm2) w leczeniu stwardnienia skóry. (Hassani, 2016) Zatem dawkę inicjującą ustalimy na 50 J. Ręce będą ustawione około 9 cali od żarówek. Dłoniowa powierzchnia dłoni będzie odsłonięta przez połowę zabiegu, a grzbietowa przez połowę zabiegu. W przypadku dobrej tolerancji po trzech zabiegach, dawka zostanie zwiększona do 60 J na trzy zabiegi, a następnie 70 J na pozostałe zabiegi.

Pacjenci będą wracać do kliniki dwa do trzech razy w tygodniu na 30 zabiegów w okresie 100 dni, aby otrzymać leczenie UVA1. Jeśli pacjent odczuwa zaczerwienienie, pieczenie, ból lub powstawanie pęcherzy w miejscu zabiegu, zabieg zostanie wstrzymany, jeśli w czasie kolejnego zaplanowanego zabiegu utrzymają się aktywne objawy. Jeśli objawy ustąpią, a pacjent wyzdrowieje do następnego zaplanowanego zabiegu, energia UVA1 zostanie zmniejszona o 10 J dawki podanej poprzednio. Eskalacja dawki będzie następować poprzez zwiększenie energii UVA1 po trzech dobrze tolerowanych zabiegach.

Oceny:

1. Oceny skuteczności zostaną przeprowadzone na początku badania, po 15 sesjach leczenia UVA1, po 30 sesjach leczenia UVA1 oraz po 3 i 12 miesiącach od zakończenia wszystkich zabiegów UVA1. W przypadku każdej oceny przed oceną 12-miesięczną jeden z badaczy podrzędnych, który nie zna przypisań do leczenia, wygeneruje i zapisze HAMIS, CHFDS, Durometr i mRSS. Ręce zostaną sfotografowane. Pacjenci wypełnią wszystkie PROM, w tym za pomocą Skindex-16, kwestionariusza Michigan Hand (MHQ), PROMIS-Physical Function (PROMIS-PF), Hand Disability in Systemic Sclerosis - Digital owrzodzenia (HDISS-DU) i Visual Analog Scale (VAS).

Zaślepiony oceniający przeprowadzi również ocenę bezpieczeństwa i udokumentuje zdarzenia niepożądane związane z badaniem.

1. Podstawowa miara skuteczności:

   Skuteczność będzie mierzona przy użyciu wyniku testu HAMIS w celu oceny poprawy w czasie iw porównaniu z ręką nieleczoną. Pierwszorzędowy punkt końcowy zostanie oceniony po 30 zabiegach UVA1. Pierwszorzędowym punktem końcowym była poprawa w skali HAMIS w porównaniu z ręką nieleczoną po 30 sesjach naświetlania UVA1.

2. Dodatkowe środki skuteczności:

Drugorzędowe pomiary skuteczności obejmują poprawę wyniku testu HAMIS w porównaniu z wartością wyjściową u rąk leczonych i nieleczonych po 30 sesjach leczenia UVA1, a także zmiany w wynikach CHFDS, Durometru, mRSS, Skindex-16, MHQ, PROMIS-PF i VAS między wartością wyjściową i po 30 sesji leczenia UVA1 i (w stosownych przypadkach) między leczonymi i nieleczonymi rękami. Inne drugorzędowe miary skuteczności obejmują zmiany w wynikach testu HAMIS CHFDS, Durometru, ocenie lekarza, Skindex-16, MHQ, PROMIS-PF, HDISS-DU i VAS między zakończeniem 30 zabiegów UVA1 a 3 i 12 miesiącami po leczeniu w obie ręce w porównaniu z wartością wyjściową i po 30 sesjach leczenia UVA1 w każdej ręce. Miary drugorzędowych punktów końcowych obejmują również czas do pogorszenia choroby po leczeniu, określony przez 3-punktowy (~10%) wzrost w wynikach HAMIS po leczeniu.

Opisy miar punktów końcowych:

HAMIS to test funkcji ręki opracowany dla dorosłych z twardziną układową. HAMIS składa się z 9 pozycji zaprojektowanych do pomiaru wszystkich ruchów ocenianych w zwykłym teście ręki mierzonym zakresem ruchu (ROM). Konkretne elementy testują zgięcie i wyprost palca, odwodzenie kciuka, chwyt cęgowy, odwodzenie/obrzęk palca, wyprost grzbietowy i wyprost dłoniowy nadgarstka oraz pronację i supinację. Każda pozycja jest oceniana w skali 0-3, gdzie 0 odpowiada prawidłowej funkcji, a 3 oznacza, że ​​dana osoba nie jest w stanie wykonać danej pozycji. Każda ręka jest oceniana oddzielnie. Minimalny wynik dla HAMIS wynosi 0, co oznacza normalną funkcję ręki. Maksymalny wynik HAMIS wynosi 27, co oznacza wysoki stopień dysfunkcji. (Sandqvist, 2000)

CHFDS jest kwestionariuszem składającym się z 18 pytań dotyczących czynności życia codziennego, zadawanych przez klinicystę, przy czym każde pytanie oceniane jest w skali od 0 (wykonywane bez trudności) do 5 (niewykonalne). Całkowity wynik uzyskuje się przez dodanie wyników ze wszystkich pozycji (zakres 0-90), przy czym niższe wyniki wskazują na prawidłowe funkcjonowanie, a wyższe wyniki wskazują na słabą funkcję. Ten test został opracowany dla reumatoidalnego zapalenia stawów, ale został zwalidowany w twardzinie skóry. (Rannaou, 2007)

Durometr to przyrząd do badania twardości różnych materiałów. Stosowano go w twardzinie skóry do pomiaru twardości dotkniętej chorobą skóry w porównaniu ze skórą normalną.

Ocena lekarza dotycząca grubości skóry na dłoni i palcach oparta na zmodyfikowanej skali Rodnana (mRSS), która jest standardową miarą wyników leczenia chorób skóry w przebiegu twardziny układowej. Wynik jest obliczany na podstawie oceny grubości skóry w 17 różnych miejscach ciała. Każde miejsce jest oceniane od 0 do 3, gdzie 0 oznacza normalną skórę, a 3 oznacza znaczną grubość skóry. Wynik jest obliczany przez dodanie wyników w każdym miejscu, aby uzyskać całkowity wynik w zakresie od 0 (normalny) do 51 (ciężki stan chorobowy). (Khanna, 2017) W tym badaniu obliczymy wynik tylko dla dłoni i palców. Całkowity możliwy wynik 6 z każdej strony.

Skindex-16 to walidowana, składająca się z 16 pozycji, ocena wpływu choroby skóry na trzy domeny jakości życia: objawy, emocje i funkcjonowanie fizyczne. Wyniki są normalizowane do skali 0-100, gdzie 0 oznacza brak wpływu na jakość życia, a 100 oznacza maksymalny wpływ.

Kwestionariusz dłoni Michigan (MHQ) to 37-elementowy zatwierdzony instrument badający wyniki poszczególnych dłoni w sześciu domenach: ogólna funkcja ręki, codzienne czynności (ADL), ból, wydajność pracy, estetyka i zadowolenie pacjenta z funkcji ręki. Zadaje pytania oddzielnie na temat każdej ręki, co pozwala na porównania między rękami. Surowy wynik jest konwertowany na skalę 0-100. W przypadku bólu wyższy wynik wskazuje na większy ból, ale w przypadku pozostałych pięciu skal wyższy wynik wskazuje na lepszą wydajność ręki. Wynik dla dotkniętej ręki uzyskuje się, wybierając wynik prawej lub lewej ręki.

Niepełnosprawność rąk w twardzinie układowej - owrzodzenia palców (HDISS-DU) to zgłaszana przez pacjentów miara wyników opracowana w celu uchwycenia pełnego spektrum objawów i niesprawności związanych z owrzodzeniami palców, które są powszechne i wyniszczające w twardzinie obejmującej ręce. Instrument składa się z 24 elementów. Odpowiedzi są punktowane od 1 do 6 (6 punktów), gdzie 1 oznacza „tak, bez trudności”, 2 „tak, z niewielkimi trudnościami”, 3 „tak, z pewnymi trudnościami”, 4 „tak, z dużymi trudnościami”. ', 5 oznacza „prawie niemożliwe do wykonania” i „użyto tylko nienaruszonej ręki” (obie odpowiedzi otrzymały ten sam wynik), a 6 oznacza „niemożliwe”. Ósma opcja odpowiedzi „nie wykonywał tej czynności w ciągu ostatnich 7 dni” jest oceniana jako brakująca. Ogólny wynik HDISSDU jest obliczany jako średnia punktów bez brakujących elementów (z progiem brakujących danych <12 elementów) i mieści się w zakresie od minimalnego wyniku 1 do maksymalnego wyniku 6, przy rosnącym wyniku odpowiadającym rosnącej niepełnosprawności.

PROMIS Physical Function (PROMIS-PF) to komputerowy test adaptacyjny (CAT), w którym wstępne pytania przesiewowe kierują potrzebę dodatkowych pytań po iteracyjnym algorytmie. Na przykład, jeśli pacjent nie jest w stanie przejść 100 stóp bez odpoczynku, dodatkowe pytanie o przebiegnięcie 1 mili nie zostanie zadane. Ważony wynik t-score oparty na średnich krajowych z 50 jako średnim wynikiem; >50 oznacza wyższą sprawność fizyczną, <50 oznacza niższą sprawność fizyczną.

Wszystkie PRO (Skindex-16, MHQ, PROMIS-PF) będą zbierane elektronicznie podczas każdej wizyty.