UVA-1 til behandling af hudopstramning og forbedring af håndfunktion ved sklerodermi

Systemisk sklerose (SSc), også kaldet sklerodermi, er en sjælden kronisk autoimmun sygdom, der kan have en bred vifte af kutan, led og indre organinvolvering. I huden er SSc karakteriseret ved øget fibroblastaktivitet, der fører til hypertrofisk dermalt kollagen, der resulterer i fortykket, mindre fleksibel hud. (Hassani, 2016) SSc er ofte opdelt i to typer baseret på omfanget af kutan involvering: diffus SSc og begrænset SSc. Hånden er et hyppigt involveret område i begge undertyper af SSc. Håndhandicap i SSc fører til en høj belastning af livskvaliteten for patienterne, da det begrænser både arbejde og aktiviteter i dagligdagen. Behandling af håndsklerose forbliver begrænset med generelt progressiv sygdom på trods af aggressiv behandling med anti-fibrotisk medicin, immunsuppressive midler og topiske tilgange. Specifikke håndterapier omfatter fysioterapi og injektioner af autolog fedtafledt stromal vaskulær fraktion i fingrene med en vis succes. (Guillaume-Jugnot, 2016; Liem, 2019)

Ultraviolet terapi er blevet brugt i dermatologi i flere årtier. UVA-1 er en form for fototerapi, der udnytter de længste bølgelængder i UV-spektret fra 340-400 nm. Det er i stand til at trænge dybere ind i huden end andre typer fototerapi og målrette mod forskellige typer celler, herunder fibroblaster. Ved skleroserende hudtilstande ser UVA-1 ud til at være overlegen i forhold til andre former for UV-lys. Mellem til høj dosis UVA-1 ser også ud til at være bedre end lav dosis UVA-1 til skleroserende tilstande. (Kreuter 2006).

UVA-1 er blevet rapporteret at være gavnligt for hudforandringer i SSc i flere case-rapporter og et par små undersøgelser. (Jacobe 2020) Fortolkningen af ​​disse rapporter har været vanskelig baseret på det lille antal involverede forsøgspersoner og den ikke-blindede ikke-randomiserede karakter af rapporterne. I en enkelt kontrolleret undersøgelse med halvsides sammenligning af 9 patienter kunne efterforskerne ikke påvise forbedring med UVA-1 i den behandlede hånd. (Thomas 2007) Denne undersøgelse var begrænset af et lille antal patienter og den lange sygdomsvarighed forud for behandling (gennemsnit på 13 år). En nyere rapport om en patient med SSc i 2,5 år og svær akrosklerose, der reagerede på 21 sessioner med UVA-1 med forbedret mobilitet og funktionalitet, fornyer interessen for denne behandlingsmodalitet. (Cuenca-Barrales 2019)

Hvis UVA1-terapi markant kan forbedre håndinddragelsen i SSc med hensyn til funktionalitet og handicap, kan det være en omkostningseffektiv og gavnlig behandling for dette patientsegment med invaliderende sygdom.

Formål og mål:

1. At vurdere effektiviteten af ​​30 sessioner med ultraviolet-1 (UVA1) terapi til behandling af håndinvolvering af SSc i et prospektivt, randomiseret, investigator-blindet, intra-patient, UV-blokerende handskekontrolleret, crossover klinisk forsøg.

   1. For at sammenligne forbedringer i håndfunktion målt ved Hand Mobility in Scleroderma (HAMIS) testen, i den UVA1-behandlede hånd sammenlignet med kontrolhånd (behandsket).
   2. For at sammenligne forbedringen i håndfunktionen målt ved Cochins håndfunktionelle handicapskala (CHFDS) i den UVA1-behandlede hånd sammenlignet med kontrolhånden (behandsket).
   3. At sammenligne forbedringen i hudhærdning baseret på durometermålinger i den UVA1-behandlede hånd sammenlignet med kontrolhånd (behandsket).
   4. Til måling af forbedring i lægens måling af hudtykkelse på hænder og fingre (0-3) efter afslutning af 30 UVA1-sessioner.
   5. At vurdere varigheden af ​​respons efter et komplet 30-behandlingsforløb 3 og 12 måneder efter behandling ved hjælp af HAMIS, CHFDS, durometer og lægens hudtykkelsesvurdering.
2. Vurder patientrapporterede resultater før, under og efter behandling ved hjælp af Skindex-16, Michigan Hand Questionnaire (MHQ), PROMIS-Physical Function (PROMIS-PF), Hand Disability in Systemic Sclerosis - Digital Ulcerosis (HDISS-DU) og Visual Analog Scale (VAS).

Studere design:

Denne undersøgelse vil bruge et enkelt-blindt, prospektivt, randomiseret (dominant/ikke-dominant hånd) komparatordesign til at vurdere effekten af ​​højdosis (80-120 J/cm2) UVA1-terapi på håndfunktionen ved sklerodermi i en parret t-test design. Denne undersøgelse vil være placebo-kontrolleret (med en UV-blokerende behandsket hånd), cross-over, randomiseret klinisk forsøg. Efter den indledende behandlingsperiode (30 behandlinger) vil patienter have mulighed for at gennemgå den samme højdosis UVA1-behandlingsprotokol på den ubehandlede kontrolhånd. En opfølgningsperiode på 12 måneder efter afslutning af UVA1-behandling vil prospektivt følge patienter for at monitorere for tilbagefald af deres sygdom for at vurdere holdbarheden af ​​den kliniske respons på UVA1-behandling på håndsklerodermi.

Inklusionskriterier:

• Skal kunne forstå og give skriftligt informeret samtykke
• Sklerodermi hud involvering påvirker begge hænder omtrent ligeligt
• Alder på mindst 18 år
• Mand eller kvinde
• Evne til at deltage i to gange ugentlige UVA1-sessioner
• Ingen ændringer i systemisk terapi i løbet af de første 100 dage af undersøgelsesperioden

Ekskluderingskriterier:

• På fotosensibiliserende medicin
• Manglende evne til at gennemføre studiebesøg
• UV-lysbehandling i de 4 uger før indtræden i undersøgelsen
• Kommerciel garvning eller overdreven soleksponering i de 4 uger, før du går ind i undersøgelsen
• Aktuel graviditet eller planlagt graviditet i studieperioden
• Brug af andre topiske terapier end blødgørende midler (suprapotente kortikosteroider) i de 2 uger forud for påbegyndelse af undersøgelsen
• Historie med intolerance over for ultraviolet lys
• Enhver anden tilstand, der vil diskvalificere patienten fra undersøgelsen efter investigators mening

Procedurer:

Dette er en enkelt-blindet, randomiseret, UV-blokerende handskekontrolleret, dominant/ikke-dominant hånd, cross-over undersøgelse for at bestemme effektiviteten af ​​UVA1 i behandlingen af ​​håndsklerodermi. Hver deltager vil have mindst én hånd behandlet med UVA1 i løbet af undersøgelsens aktive behandlingsperiode. Undersøgelsen vil blive udført på University of Utah Dermatology Department ved at bruge både University of Utah E12 Clinic-rum samt Midvalley Clinic-rum. UVA1 lysbokse er placeret på både E12 og Midvalley lokationer. Personale involveret i undersøgelsen vil omfatte PI, co-investigatorerne og undersøgelsens koordinatorer. Ca. 27 patienter vil blive indskrevet for at tegne sig for en frafaldsrate på 25 %. Antallet, der skal behandles for at vise en forskel i behandlingen vs. kontrolhænder, er 21. Tidslinjen for undersøgelsen er opsummeret i tabel 1.

Screening:

Til screening vil forsøgspersoner med kvalificerende sklerodermi, der involverer begge hænder, blive bedt om at læse og underskrive det informerede samtykke. De vil blive mindet om, at de skal tage sig god tid og om nødvendigt tage den med hjem til nærmere overvejelse. Spørgsmål vil blive besvaret. De, der opfylder inklusions-/eksklusionskriterierne, som har underskrevet informeret samtykke, vil blive tilmeldt.

Efter at have besvaret spørgsmål og forud for den første behandling vil Principal Investigator (PI) undersøge hele patienten og vurdere for diagnosen systemisk sklerose med bilateral håndinvolvering og udføre følgende vurderinger: HAMIS, CHFDS, durometermålinger og mRSS. (Se venligst afsnittet om effektvurdering for detaljer om HAMIS, CHFDS, durometer og mRSS). Der vil blive taget billeder af hænder og andre berørte områder. Patienten vil blive bedt om at identificere sin dominerende (skrivende) hånd, og deres svar vil blive noteret. Ved hjælp af en tilfældig talgenerator vil patienten blive randomiseret til at gennemgå UVA1-behandling vs. UV-blokerende handske (kontrol) på den dominerende hånd. Den ikke-dominerende hånd vil modtage den anden modalitet. En undersøgelseskoordinator vil udføre randomiseringen på dagen for første behandling, og PI vil blive blindet over for behandlingsopgaven.

UVA1 behandlinger:

Blænding:

En UV-blokerende handske vil blive placeret på kontrolhånden som bestemt af randomiseringsprocessen. Forsøgspersoner vil bære briller, der lukker for eksternt lys.

Evalueringer for negative virkninger vil blive udført af UVA1-operatøren (en sygeplejerske, der ikke er involveret i nogen vurderinger) og den blindede investigator med foreskrevne intervaller. Evaluering af UVA1-effekt ved håndsklerodermi vil blive vurderet af en uddannet og erfaren evaluator, som er blindet med hensyn til den UVA1-behandlede side (dækket/ikke dækket). Effektevalueringerne vil blive udført forud for behandlinger på dage, hvor både evalueringer og behandlinger er afsluttet. Efter at deltagerne er blevet evalueret ved det 3-måneders studiebesøg efter behandling, vil den blindede evaluator blive afblindet til den UVA1-behandlede side med det formål at give deltagerne mulighed for at modtage standardbehandling. Derfor vil deltagerne få lov til at modtage yderligere UVA-1-behandlinger på en eller begge hænder ud over eventuelle andre nødvendige standardbehandlinger efter det 3-måneders besøg efter behandling.

Doseringsplan:

Tidligere undersøgelser med UVA1 har vist, at høj- og mellemdosisprotokoller (>40-120 J/cm2) er mere effektive end lave doser (20-40 J/cm2) til behandling af skleroserende hudsygdomme. (Hassani, 2016) Vi vil således indstille startdosis til 50 J. Hænderne vil blive placeret cirka 9 tommer fra pærerne. Håndfladen vil være blotlagt i halvdelen af ​​behandlingen og den dorsale overflade i halvdelen af ​​behandlingen. Hvis den tåler godt efter tre behandlinger, øges dosis til 60 J for tre behandlinger og derefter 70 J for de resterende behandlinger.

Patienter vil vende tilbage til klinikken to til tre gange om ugen i 30 behandlinger over en 100-dages periode for at modtage UVA1-behandlinger. Hvis patienten oplever rødme, svie, smerter eller blærer på behandlingsstedet, vil behandlingen blive afholdt, hvis aktive symptomer vedvarer på tidspunktet for den næste planlagte behandling. Hvis symptomerne er forsvundet, og patienten er helet ved den næste planlagte behandling, vil UVA1-energien blive reduceret med 10 J af den tidligere afgivne dosis. Dosiseskalering vil derefter fortsætte ved at øge UVA1-energien efter tre veltolererede behandlinger.

Evalueringer:

1. Effektevalueringer vil blive udført ved baseline, efter 15 UVA1-behandlingssessioner, efter 30 UVA1-behandlingssessioner og 3 og 12 måneder efter afslutning af alle UVA1-behandlinger. For hver evaluering forud for 12-måneders evalueringen vil en af ​​underforskerne, der er blindet for behandlingstildelingerne, generere og registrere HAMIS, CHFDS, Durometer og mRSS. Hænder vil blive fotograferet. Patienterne vil fuldføre alle PROM, herunder at bruge Skindex-16, Michigan Hand Questionnaire (MHQ), PROMIS-Physical Function (PROMIS-PF), Hand Disability in Systemic Sclerosis - Digital Ulcerosis (HDISS-DU) og Visual Analog Scale (VAS).

Den blindede evaluator vil også udføre sikkerhedsevaluering og dokumentere undersøgelsesrelaterede uønskede hændelser.

1. Primær effektmål:

   Effektiviteten vil blive målt ved hjælp af HAMIS-testscore for at vurdere for forbedring over tid og sammenlignet med den ubehandlede hånd. Det primære endepunkt vil blive vurderet efter 30 UVA1-behandlinger. Det primære endepunkt er forbedring af HAMIS-score sammenlignet med den ubehandlede hånd efter 30 UVA1-behandlingssessioner.

2. Sekundære effektmål:

Sekundære effektmål omfatter forbedring af HAMIS-testscore fra baseline i behandlede og ubehandlede hænder efter 30 UVA1-behandlingssessioner, såvel som ændringer i CHFDS, Durometermål, mRSS, Skindex-16, MHQ, PROMIS-PF og VAS-score mellem baseline og efter 30 UVA1 behandlingssessioner og (hvis relevant) mellem behandlede og ubehandlede hænder. Andre sekundære effektmål omfatter ændring i HAMIS-testscores CHFDS, Durometermålinger, Lægevurdering, Skindex-16, MHQ, PROMIS-PF, HDISS-DU og VAS-score mellem afslutning af 30 UVA1-behandlinger og 3 og 12 måneder efter behandling i begge hænder sammenlignet med baseline og efter 30 UVA1 behandlingssessioner i hver hånd. Sekundære effektmål omfatter også tid til sygdomsforværring efter behandling som defineret ved en stigning på 3 point (~10 %) i HAMIS-score efter behandling.

Beskrivelser af slutpunktmål:

HAMIS er en håndfunktionstest udviklet til voksne med systemisk sklerose. HAMIS består af 9 genstande designet til at måle alle bevægelser vurderet i en almindelig bevægelses-målt håndtest (ROM). Specifikke genstande tester fingerbøjning og ekstension, tommelfingerabduktion, tanggreb, fingerabduktion/hævelse, dorsal ekstension og volar extension af håndleddet samt pronation og supination. Hvert emne bedømmes på en 0-3 skala, hvor 0 svarer til normal funktion og 3 angiver, at den enkelte ikke er i stand til at udføre emnet. Hver hånd vurderes separat. Minimumsscore for HAMIS er 0, hvilket repræsenterer normal håndfunktion. Den maksimale score for HAMIS er 27, hvilket repræsenterer en høj grad af dysfunktion. (Sandqvist, 2000)

CHFDS er et spørgeskema med 18 spørgsmål vedrørende daglige aktiviteter, administreret af en kliniker, som hvert spørgsmål scorede på en skala fra 0 (udført uden besvær) til 5 (umuligt at udføre). Den samlede score opnås ved at tilføje scorerne fra alle punkter (interval 0-90), hvor lavere score indikerer normal funktion og højere score indikerer dårlig funktion. Denne test er udviklet til reumatoid arthritis, men er blevet valideret ved sklerodermi. (Rannaou, 2007)

Et durometer er et instrument til at teste hårdheden af ​​forskellige materialer. Det er blevet brugt i sklerodermi til at måle hårdheden af ​​berørt hud sammenlignet med normal hud.

Lægens vurdering af hudtykkelse på hånd og fingre baseret på den modificerede Rodnan hudscore (mRSS), som er et standardresultatmål for hudsygdomme ved systemisk sklerose. Scoren beregnes ved at evaluere hudtykkelsen på 17 forskellige kropssteder. Hvert sted er klassificeret fra 0 til 3, hvor 0 repræsenterer normal hud og 3 repræsenterer svær hudtykkelse. Scoren beregnes ved at tilføje scorerne på hvert sted for at nå frem til en samlet score, der spænder fra 0 (normal) til 51 (alvorlig sygdom). (Khanna, 2017) I denne undersøgelse vil vi kun beregne scoren for hænder og fingre. Samlet mulig score på 6 på hver hånd.

Skindex-16 er en 16-element valideret vurdering for patienten til at identificere virkningen af ​​deres hudsygdom på tre livskvalitetsdomæner: symptomer, følelser og fysisk funktion. Score er normaliseret til en 0-100 skala, hvor 0 repræsenterer ingen indvirkning på livskvalitet og 100 repræsenterer maksimal effekt.

Michigan Hand Questionnaire (MHQ) er et valideret instrument med 37 elementer, der udforsker håndspecifikke resultater på tværs af seks domæner: overordnet håndfunktion, daglige aktiviteter (ADL'er), smerte, arbejdsydeevne, æstetik og patienttilfredshed med håndfunktionen. Den stiller spørgsmål separat om hver hånd, hvilket giver mulighed for sammenligninger mellem hænder. Den rå score omregnes til en skala fra 0-100. For smerte indikerer en højere score mere smerte, men for de andre fem skalaer indikerer højere score bedre håndydelse. Scoren for den berørte hånd opnås ved at vælge enten højre eller venstre hånds score.

Håndhandicap i systemisk sklerose - digitale sår (HDISS-DU) er et patientrapporteret resultatmål udviklet til at fange hele spektret af symptomer og handicap relateret til digitale sår, som er almindelige og invaliderende ved sklerodermi, der involverer hænderne. Instrumentet består af 24 genstande. Svarene scores fra 1 til 6 (6 point), hvor 1 er 'ja, uden besvær', 2 er 'ja, med lidt besvær', 3 er 'ja, med lidt besvær', 4 er 'ja med meget besvær' ', 5 er 'næsten umulig at gøre' og 'brugte kun upåvirket hånd' (begge svar blev tildelt samme score), og 6 er 'umuligt'. Den ottende svarmulighed 'har ikke udført denne aktivitet inden for de seneste 7 dage' scores som manglende. Den overordnede HDISSDU-score er beregnet som gennemsnittet af ikke-manglende elementscore (med en manglende datatærskel på < 12 elementer) og varierede fra en minimumsscore på 1 til en maksimal score på 6, med stigende score svarende til stigende handicap.

PROMIS Physical Function (PROMIS-PF) er en computer adaptiv test (CAT), hvor indledende screeningsspørgsmål guider behovet for yderligere spørgsmål efter en iterativ algoritme. For eksempel, hvis en patient ikke er i stand til at gå 100 fod uden at hvile, vil et yderligere spørgsmål om jogging 1 mile ikke blive stillet. En vægtet t-score er baseret på nationale gennemsnit med 50 som middelscore; >50 betyder højere fysisk funktion, <50 betyder lavere fysisk funktion.

Alle PRO'er (Skindex-16, MHQ, PROMIS-PF) vil blive indsamlet elektronisk ved hvert besøg.