UVA-1 för behandling av huduppstramning och förbättring av handfunktion vid sklerodermi

Systemisk skleros (SSc), även kallad sklerodermi, är en sällsynt kronisk autoimmun sjukdom som kan ha ett brett spektrum av hud-, led- och inre organengagemang. I huden kännetecknas SSc av förbättrad fibroblastaktivitet som leder till hypertrofiskt dermalt kollagen som resulterar i förtjockad, mindre flexibel hud. (Hassani, 2016) SSc delas ofta in i två typer baserat på graden av kutan involvering: diffus SSc och begränsad SSc. Handen är ett frekvent involverat område i båda undertyperna av SSc. Handhandikapp i SSc leder till en hög belastning på livskvaliteten för patienter eftersom det begränsar både arbete och aktiviteter i det dagliga livet. Behandling av handskleros är fortfarande begränsad med generellt progressiv sjukdom trots aggressiv behandling med antifibrotiska läkemedel, immunsuppressiva medel och topikala tillvägagångssätt. Specifika handterapier inkluderar sjukgymnastik och injektioner av autolog fetthärledd stromal vaskulär fraktion i fingrarna med viss framgång. (Guillaume-Jugnot, 2016; Liem, 2019)

Ultraviolettterapi har använts inom dermatologi i flera decennier. UVA-1 är en form av fototerapi som utnyttjar de längsta våglängderna i UV-spektrumet från 340-400 nm. Den kan penetrera djupare i huden än andra typer av fototerapi och rikta in sig på olika typer av celler inklusive fibroblaster. Vid skleroserande hudtillstånd verkar UVA-1 vara överlägsen andra former av UV-ljus. Medel till hög dos UVA-1 verkar också vara överlägsen låg dos UVA-1 för skleroserande tillstånd. (Kreuter 2006).

UVA-1 har rapporterats vara fördelaktigt för hudförändringar i SSc i flera fallrapporter och några små studier. (Jacobe 2020) Det har varit svårt att tolka dessa rapporter baserat på det lilla antalet inblandade försökspersoner och rapporternas icke-blindade icke-randomiserade karaktär. I en enstaka kontrollerad studie med halvsidig jämförelse av 9 patienter kunde utredarna inte påvisa förbättring med UVA-1 i den behandlade handen. (Thomas 2007) Denna studie begränsades av ett litet antal patienter och den långa sjukdomsdurationen före behandling (medelvärde 13 år). En nyare rapport om en patient med SSc i 2,5 år och svår akroskleros som svarade på 21 behandlingar med UVA-1 med förbättrad rörlighet och funktionalitet förnyar intresset för denna behandlingsmodalitet. (Cuenca-Barrales 2019)

Om UVA1-terapi avsevärt kan förbättra handengagemang i SSc med avseende på funktionalitet och funktionshinder, kan det vara en kostnadseffektiv och fördelaktig behandling för detta patientsegment med försvagande sjukdom.

Syfte och mål:

1. För att bedöma effektiviteten av 30 sessioner med ultraviolett-1 (UVA1)-terapi vid behandling av handinblandning av SSc i en prospektiv, randomiserad, forskarblindad, intrapatient, UV-blockerande handskekontrollerad, crossover klinisk studie.

   1. För att jämföra förbättring i handfunktion mätt med handrörlighet vid sklerodermi (HAMIS) test, i den UVA1-behandlade handen jämfört med kontrollhanden (handskar).
   2. För att jämföra förbättringen av handfunktionen mätt med Cochins handfunktionsskada (CHFDS) i den UVA1-behandlade handen jämfört med kontrollhanden (handskar).
   3. Att jämföra förbättringen av hudhärdning baserat på durometermätningar i den UVA1-behandlade handen jämfört med kontrollhanden (handskar).
   4. För att mäta förbättring i läkarens mått på hudtjocklek på händer och fingrar (0-3) skala efter avslutad 30 UVA1-sessioner.
   5. Att bedöma varaktigheten av svaret efter en komplett 30-behandlingskur 3 och 12 månader efter behandling med hjälp av HAMIS, CHFDS, durometer och läkares hudtjockleksbedömning.
2. Bedöm patientrapporterade resultat före, under och efter behandling med Skindex-16, Michigan Hand Questionnaire (MHQ), PROMIS-Physical Function (PROMIS-PF), Hand Disability in Systemic Sclerosis - Digital Ulcers (HDISS-DU) och Visual Analog Scale (VAS).

Studera design:

Denna studie kommer att använda en enkelblind, prospektiv, randomiserad (dominant/icke-dominant hand) komparatordesign för att bedöma effekten av högdos (80-120 J/cm2) UVA1-terapi på handfunktionen vid sklerodermi i ett parat t-test design. Denna studie kommer att vara placebokontrollerad (med en UV-blockerande handskar hand), cross-over, randomiserad klinisk prövning. Efter den inledande behandlingsperioden (30 behandlingar) kommer patienterna att ha möjlighet att genomgå samma behandlingsprotokoll för hög dos UVA1 på den obehandlade kontrollhanden. En uppföljningsperiod på 12 månader efter avslutad UVA1-behandling kommer prospektivt att följa patienter för att övervaka för återfall av sin sjukdom för att bedöma varaktigheten av det kliniska svaret på UVA1-behandling vid handsklerodermi.

Inklusionskriterier:

• Måste kunna förstå och ge skriftligt informerat samtycke
• Sklerodermi hudinblandning påverkar båda händerna ungefär lika
• Ålder minst 18 år
• Man eller kvinna
• Förmåga att delta i UVA1-sessioner två gånger i veckan
• Inga förändringar i systemisk terapi under de första 100 dagarna av studieperioden

Exklusions kriterier:

• På fotosensibiliserande medicin
• Oförmåga att genomföra studiebesök
• UV-ljusterapi under de fyra veckorna innan studien påbörjades
• Kommersiell garvning eller överdriven solexponering under de 4 veckorna innan studien påbörjades
• Pågående graviditet eller planerad graviditet under studieperioden
• Användning av andra topikala terapier än mjukgörande medel (suprapotenta kortikosteroider) under de 2 veckorna före inträde i studien
• Historia av intolerans mot ultraviolett ljus
• Alla andra tillstånd som kommer att diskvalificera patienten från studien enligt utredarens åsikt

Tillvägagångssätt:

Detta är en enkelblind, randomiserad, UV-blockerande handskekontrollerad, dominant/icke-dominant hand, cross-over-studie för att fastställa effektiviteten av UVA1 vid behandling av handsklerodermi. Varje deltagare kommer att få minst en hand behandlad med UVA1 under studiens aktiva behandlingsperiod. Studien kommer att utföras vid University of Utah Dermatology Department med användning av både University of Utah E12 Clinic och Midvalley Clinic. UVA1-ljuslådor finns på både E12 och Midvalley platser. Personal som är involverad i studien kommer att inkludera PI, medutredarna och studiekoordinatorerna. Cirka 27 patienter kommer att skrivas in för att stå för en avhoppsfrekvens på 25 %. Antalet som behövs för att behandla för att visa skillnad i behandling kontra kontrollhänder är 21. Studiens tidslinje är sammanfattad i tabell 1.

Undersökning:

För screening kommer försökspersoner med kvalificerande sklerodermi som involverar båda händerna att bli ombedda att läsa och underteckna det informerade samtyckesdokumentet. De kommer att påminnas om att de ska ta sig tid och vid behov ta hem den för vidare övervägande. Frågor kommer att besvaras. De som uppfyller kriterierna för inkludering/uteslutning som har undertecknat informerat samtycke kommer att registreras.

Efter att ha svarat på frågor och före den första behandlingen kommer huvudutredaren (PI) att undersöka hela patienten och bedöma för diagnosen systemisk skleros med bilateral handinblandning och utföra följande bedömningar: HAMIS, CHFDS, durometermätningar och mRSS. (Se avsnittet om effektbedömning för detaljer om HAMIS, CHFDS, durometer och mRSS). Fotografier av händer och andra drabbade områden kommer att tas. Patienten kommer att bli ombedd att identifiera sin dominanta (skrivande) hand och deras svar kommer att noteras. Med hjälp av en slumptalsgenerator kommer patienten att randomiseras till att genomgå UVA1-behandling kontra UV-blockerande handske (kontroll) på den dominerande handen. Den icke-dominanta handen kommer att få den andra modaliteten. En studiekoordinator kommer att utföra randomiseringen på dagen för den första behandlingen och PI kommer att bli blind för behandlingsuppdraget.

UVA1-behandlingar:

Bländande:

En UV-blockerande handske kommer att placeras på kontrollhanden enligt randomiseringsprocessen. Försökspersoner kommer att bära glasögon som blockerar yttre ljus.

Utvärderingar för skadliga effekter kommer att utföras av UVA1-operatören (en sjuksköterska som inte är inblandad i några bedömningar) och den blindade utredaren med föreskrivna intervall. Utvärdering av UVA1-effekt vid handsklerodermi kommer att bedömas av en utbildad och erfaren utvärderare som är blind med avseende på den UVA1-behandlade sidan (täckt/ej täckt). Effektutvärderingarna kommer att utföras före behandlingar på dagar som både utvärderingar och behandlingar avslutas. Efter att deltagarna har utvärderats vid det tre månader långa studiebesöket efter behandling kommer den blindade utvärderaren att avblindas för den UVA1-behandlade sidan i syfte att tillåta deltagarna att få standardbehandling. Därför kommer deltagarna att tillåtas att få ytterligare UVA-1-behandlingar på en eller båda händerna utöver alla andra nödvändiga standardbehandlingar efter det tre månader långa besöket efter behandling.

Doseringsschema:

Tidigare studier med UVA1 har visat att hög- och medeldosprotokoll (>40-120 J/cm2) är effektivare än lågdos (20-40 J/cm2) för att behandla skleroserande hudtillstånd. (Hassani, 2016) Därför kommer vi att ställa in initieringsdosen på 50 J. Händerna kommer att placeras ungefär 9 tum från glödlamporna. Handflatans yta kommer att exponeras under halva behandlingen och ryggytan under halva behandlingen. Om man tolererar väl efter tre behandlingar kommer dosen att ökas till 60 J för tre behandlingar och sedan 70 J för de återstående behandlingarna.

Patienterna kommer att återvända till kliniken två till tre gånger i veckan för 30 behandlingar under en 100-dagarsperiod för att få UVA1-behandlingar. Om patienten upplever rodnad, sveda, smärta eller blåsor på behandlingsstället, kommer behandlingen att hållas om aktiva symtom kvarstår vid tidpunkten för nästa schemalagda behandling. Om symtomen har försvunnit och patienten har läkt till nästa schemalagda behandling, kommer UVA1-energin att minskas med 10 J av den tidigare tillförda dosen. Dosökningen kommer sedan att fortsätta genom att öka UVA1-energin efter tre väl tolererade behandlingar.

Utvärderingar:

1. Effektutvärderingar kommer att utföras vid baslinjen, efter 15 UVA1-behandlingar, efter 30 UVA1-behandlingar och 3 och 12 månader efter avslutade UVA1-behandlingar. För varje utvärdering före den 12 månader långa utvärderingen kommer en av underutredarna som är blind för behandlingsuppdragen att generera och registrera HAMIS, CHFDS, Durometer och mRSS. Händerna kommer att fotograferas. Patienterna kommer att slutföra alla PROM inklusive användning av Skindex-16, Michigan Hand Questionnaire (MHQ), PROMIS-Physical Function (PROMIS-PF), Hand Disability in Systemic Sclerosis - Digital Ulcerosis (HDISS-DU) och Visual Analog Scale (VAS).

Den blindade utvärderaren kommer också att utföra säkerhetsutvärdering och dokumentera studierelaterade biverkningar.

1. Primärt effektmått:

   Effekten kommer att mätas med hjälp av HAMIS-testresultatet för att bedöma för förbättring över tid och jämfört med den obehandlade handen. Det primära effektmåttet kommer att bedömas efter 30 UVA1-behandlingar. Det primära effektmåttet är förbättring av HAMIS-poängen jämfört med den obehandlade handen efter 30 UVA1-behandlingssessioner.

2. Sekundära effektivitetsmått:

Sekundära effektmått inkluderar förbättring av HAMIS-testresultatet från baslinjen i behandlade och obehandlade händer efter 30 UVA1-behandlingssessioner, såväl som förändringar i CHFDS, Durometermått, mRSS, Skindex-16, MHQ, PROMIS-PF och VAS-poäng mellan baseline och efter 30 UVA1-behandlingar och (i förekommande fall) mellan behandlade och obehandlade händer. Andra sekundära effektmått inkluderar förändringar i HAMIS-testresultat CHFDS, Durometermått, Läkarbedömning, Skindex-16, MHQ, PROMIS-PF, HDISS-DU och VAS-poäng mellan slutförandet av 30 UVA1-behandlingar och 3 och 12 månader efter behandling i båda händerna jämfört med baslinjen och efter 30 UVA1-behandlingar i varje hand. Sekundära effektmått inkluderar också tid till sjukdomsförsämring efter behandling enligt definitionen av en 3-punkts (~10 %) ökning av HAMIS-poäng efter behandling.

Beskrivningar av slutpunktsmått:

HAMIS är ett handfunktionstest utvecklat för vuxna med systemisk skleros. HAMIS består av 9 artiklar utformade för att mäta alla rörelser som bedöms i ett vanligt rörelseområde (ROM)-mät handtest. Specifika föremål testar fingerböjning och -extension, tumabduktion, tånggrepp, fingerabduktion/svullnad, dorsal extension och volarextension av handleden samt pronation och supination. Varje moment betygsätts på en skala 0-3, där 0 motsvarar normal funktion och 3 anger att individen inte klarar av att utföra momentet. Varje hand bedöms separat. Minsta poäng för HAMIS är 0, vilket representerar normal handfunktion. Den maximala poängen för HAMIS är 27, vilket representerar en hög grad av dysfunktion. (Sandqvist, 2000)

CHFDS är ett frågeformulär med 18 frågor om dagliga aktiviteter, administrerade av en läkare, som varje fråga fick poäng på en skala från 0 (utförs utan svårighet) till 5 (omöjligt att göra). Den totala poängen erhålls genom att lägga till poängen från alla poster (intervall 0-90), med lägre poäng som indikerar normal funktion och högre poäng indikerar dålig funktion. Detta test har utvecklats för reumatoid artrit men har validerats vid sklerodermi. (Rannaou, 2007)

En Durometer är ett instrument för att testa hårdheten hos olika material. Det har använts vid sklerodermi för att mäta hårdheten hos drabbad hud jämfört med normal hud.

Läkarens bedömning av hudtjocklek på hand och fingrar baserad på den modifierade Rodnan hudpoängen (mRSS) som är ett standardutfallsmått för hudsjukdom vid systemisk skleros. Poängen beräknas genom att utvärdera hudtjockleken på 17 olika kroppsställen. Varje ställe graderas från 0 till 3, där 0 representerar normal hud och 3 representerar allvarlig hudtjocklek. Poängen beräknas genom att lägga till poängen på varje plats för att komma fram till en total poäng som sträcker sig från 0 (normalt) till 51 (allvarlig sjukdom). (Khanna, 2017) I denna studie kommer vi endast att beräkna poängen för händer och fingrar. Totalt möjliga poäng på 6 på varje hand.

Skindex-16 är en validerad bedömning med 16 punkter för patienten för att identifiera effekten av sin hudsjukdom på tre livskvalitetsdomäner: symtom, känslor och fysisk funktion. Poängen är normaliserade till en skala 0-100 där 0 representerar ingen påverkan på livskvalitet och 100 representerar maximal effekt.

Michigan Hand Questionnaire (MHQ) är ett 37-objekt validerat instrument som utforskar handspecifika resultat inom sex domäner: övergripande handfunktion, dagliga aktiviteter (ADL), smärta, arbetsprestation, estetik och patientnöjdhet med handfunktionen. Den ställer frågor separat om varje hand, vilket möjliggör jämförelser mellan händer. Råpoängen omvandlas till en skala 0-100. För smärta indikerar en högre poäng mer smärta, men för de andra fem skalorna indikerar högre poäng bättre handprestanda. Poängen för den drabbade handen erhålls genom att välja antingen höger- eller vänsterhandspoäng.

Handhandikapp vid systemisk skleros - digitala sår (HDISS-DU) är ett patientrapporterat resultatmått utvecklat för att fånga hela spektrumet av symtom och funktionshinder relaterade till digitala sår, som är vanliga och försvagande vid sklerodermi som involverar händerna. Instrumentet består av 24 föremål. Svaren får poäng från 1 till 6 (6 poäng), där 1 är "ja, utan svårighet", 2 är "ja, med lite svårighet", 3 är "ja, med viss svårighet", 4 är "ja med mycket svårighet". ', 5 är 'nästan omöjligt att göra' och 'använde endast opåverkad hand' (båda svaren fick samma poäng), och 6 är 'omöjligt'. Det åttonde svarsalternativet "har inte gjort den här aktiviteten under de senaste 7 dagarna" bedöms som saknas. Den totala HDISSDU-poängen beräknas som medelvärdet av poäng som inte saknas (med ett tröskelvärde för saknade data på < 12 poster) och varierade från ett minimumpoäng på 1 till ett maximalt poängtal på 6, med ökande poäng motsvarande ökande funktionsnedsättning.

PROMIS Physical Function (PROMIS-PF) är ett datoranpassningstest (CAT), där initiala screeningsfrågor vägleder behovet av ytterligare frågor efter en iterativ algoritm. Till exempel, om en patient inte kan gå 100 fot utan att vila, skulle en ytterligare fråga om att jogga 1 mil inte ställas. Ett viktat t-poäng resultat baserat på nationella medelvärden med 50 som medelpoäng; >50 betyder högre fysisk funktion, <50 betyder lägre fysisk funktion.

Alla PROs (Skindex-16, MHQ, PROMIS-PF) kommer att samlas in elektroniskt vid varje besök.