UVA-1 para el tratamiento del estiramiento de la piel y la mejora de la función de la mano en la esclerodermia

La esclerosis sistémica (SSc), también llamada esclerodermia, es una enfermedad autoinmune crónica rara que puede tener una amplia gama de compromisos cutáneos, articulares y de órganos internos. En la piel, la SSc se caracteriza por una mayor actividad de los fibroblastos que conduce a un colágeno dérmico hipertrófico que da como resultado una piel engrosada y menos flexible. (Hassani, 2016) La SSc a menudo se divide en dos tipos según la extensión de la afectación cutánea: SSc difusa y SSc limitada. La mano es un área frecuente de afectación en ambos subtipos de SSc. La discapacidad de la mano en la SSc conlleva una gran carga para la calidad de vida de los pacientes, ya que limita tanto el trabajo como las actividades de la vida diaria. El tratamiento para la esclerosis de la mano sigue siendo limitado, con una enfermedad generalmente progresiva a pesar del tratamiento agresivo con medicamentos antifibróticos, agentes inmunosupresores y enfoques tópicos. Las terapias manuales específicas incluyen fisioterapia e inyecciones de fracción vascular estromal autóloga derivada de tejido adiposo en los dedos con cierto éxito. (Guillaume-Jugnot, 2016; Liem, 2019)

La terapia ultravioleta se ha utilizado en dermatología durante varias décadas. UVA-1 es una forma de fototerapia que utiliza las longitudes de onda más largas en el espectro UV de 340 a 400 nm. Es capaz de penetrar más profundamente en la piel que otros tipos de fototerapia y se dirige a diferentes tipos de células, incluidos los fibroblastos. En condiciones esclerosantes de la piel, UVA-1 parece ser superior a otras formas de luz UV. La dosis media a alta de UVA-1 también parece ser superior a la dosis baja de UVA-1 para las afecciones esclerosantes. (Kreuter 2006).

Se ha informado que UVA-1 es beneficioso para los cambios de la piel en SSc en varios informes de casos y algunos estudios pequeños. (Jacobe 2020) La interpretación de estos informes ha sido difícil debido al pequeño número de sujetos involucrados y la naturaleza no ciega y no aleatoria de los informes. En un único estudio controlado con comparación de medio lado de 9 pacientes, los investigadores no pudieron demostrar mejoría con UVA-1 en la mano tratada. (Thomas 2007) Este estudio estuvo limitado por un pequeño número de pacientes y la larga duración de la enfermedad antes del tratamiento (media de 13 años). Un informe más reciente de un paciente con SSc durante 2,5 años y acrosclerosis severa que respondió a 21 sesiones de UVA-1 con movilidad y funcionalidad mejoradas renueva el interés en esta modalidad de tratamiento. (Cuenca-Barrales 2019)

Si la terapia UVA1 puede mejorar significativamente la afectación de la mano en SSc con respecto a la funcionalidad y la discapacidad, puede ser un tratamiento rentable y beneficioso para este segmento de pacientes con enfermedad debilitante.

Proposito y objetivos:

1. Evaluar la eficacia de 30 sesiones de terapia ultravioleta-1 (UVA1) en el tratamiento de la participación de la SSc en la mano en un ensayo clínico cruzado prospectivo, aleatorizado, ciego para el investigador, intrapaciente, controlado con guantes que bloquean los rayos UV.

   1. Comparar la mejora en la función de la mano medida por la prueba Hand Mobility in Scleroderma (HAMIS), en la mano tratada con UVA1 en comparación con la mano de control (con guantes).
   2. Comparar la mejora en la función de la mano medida por la escala de discapacidad funcional de la mano de Cochin (CHFDS) en la mano tratada con UVA1 en comparación con la mano de control (con guantes).
   3. Comparar la mejora en el endurecimiento de la piel según las mediciones del durómetro en la mano tratada con UVA1 en comparación con la mano de control (con guantes).
   4. Para medir la mejora en la escala médica del grosor de la piel en las manos y los dedos (0-3) después de completar 30 sesiones de UVA1.
   5. Evaluar la duración de la respuesta después de un curso completo de 30 tratamientos a los 3 y 12 meses posteriores al tratamiento mediante HAMIS, CHFDS, durómetro y evaluación médica del grosor de la piel.
2. Evalúe los resultados informados por los pacientes antes, durante y después del tratamiento mediante Skindex-16, Michigan Hand Questionnaire (MHQ), PROMIS-Physical Function (PROMIS-PF), Hand Disability in Systemic Sclerosis - Digital Ulcers (HDISS-DU) y Visual Analog Scale (EVA).

Diseño del estudio:

Este estudio utilizará un diseño comparativo simple ciego, prospectivo, aleatorizado (mano dominante/no dominante) para evaluar el efecto de la terapia de dosis alta (80-120 J/cm2) de UVA1 en la función de la mano en la esclerodermia en una prueba t pareada diseño. Este estudio será un ensayo clínico aleatorizado cruzado controlado con placebo (con una mano enguantada que bloquea los rayos UV). Después del período de tratamiento inicial (30 tratamientos), los pacientes tendrán la opción de someterse al mismo protocolo de tratamiento de dosis alta de UVA1 en la mano de control no tratada. Un período de seguimiento de 12 meses después de completar la terapia con UVA1 hará un seguimiento prospectivo de los pacientes para controlar la recaída de su enfermedad y evaluar la durabilidad de la respuesta clínica a la terapia con UVA1 en la esclerodermia de la mano.

Criterios de inclusión:

• Debe ser capaz de comprender y dar su consentimiento informado por escrito.
• Afectación de la piel de la esclerodermia que afecta a ambas manos aproximadamente por igual
• Edad de al menos 18 años
• Masculino o femenino
• Capacidad para participar en sesiones de UVA1 dos veces por semana
• Sin cambios en la terapia sistémica durante los primeros 100 días del período de estudio

Criterio de exclusión:

• En medicación fotosensibilizante
• Incapacidad para completar las visitas de estudio
• Terapia de luz ultravioleta en las 4 semanas previas al ingreso al estudio
• Bronceado comercial o exposición solar excesiva en las 4 semanas previas al ingreso al estudio
• Embarazo actual o embarazo planificado durante el período de estudio
• Uso de terapias tópicas que no sean emolientes (corticosteroides suprapotentes) en las 2 semanas previas al ingreso al estudio
• Historia de intolerancia a la luz ultravioleta
• Cualquier otra condición que descalificará al paciente del estudio en opinión del investigador

Procedimientos:

Este es un estudio cruzado simple ciego, aleatorizado, controlado por guantes con bloqueo UV, mano dominante/no dominante, para determinar la eficacia de UVA1 en el tratamiento de la esclerodermia de la mano. Cada participante tendrá al menos una mano tratada con UVA1 durante el período de tratamiento activo del estudio. El estudio se realizará en el Departamento de Dermatología de la Universidad de Utah utilizando tanto el espacio de la Clínica E12 de la Universidad de Utah como el espacio de la Clínica Midvalley. Las cajas de luces UVA1 están ubicadas en las ubicaciones E12 y Midvalley. El personal involucrado en el estudio incluirá al IP, los coinvestigadores y los coordinadores del estudio. Se inscribirán aproximadamente 27 pacientes para dar cuenta de una tasa de abandono del 25 %. El número necesario a tratar para mostrar una diferencia en las manos de tratamiento frente a las manos de control es 21. El cronograma del estudio se resume en la Tabla 1.

Poner en pantalla:

Para la detección, se pedirá a los sujetos con esclerodermia calificada que afecte ambas manos que lean y firmen el documento de consentimiento informado. Se les recordará que deben tomarse su tiempo y, si es necesario, llevárselo a casa para considerarlo más a fondo. Las preguntas serán respondidas. Se inscribirán aquellos que cumplan con los criterios de inclusión/exclusión que hayan firmado el consentimiento informado.

Después de responder las preguntas y antes del primer tratamiento, el investigador principal (PI) examinará a todo el paciente y evaluará el diagnóstico de esclerosis sistémica con afectación bilateral de las manos y realizará las siguientes evaluaciones: HAMIS, CHFDS, mediciones de durómetro y mRSS. (Consulte la sección de evaluación de eficacia para obtener detalles de HAMIS, CHFDS, durómetro y mRSS). Se tomarán fotografías de las manos y otras áreas afectadas. Se le pedirá al paciente que identifique su mano dominante (de escritura) y se anotará su respuesta. Usando un generador de números aleatorios, el paciente será aleatorizado para someterse a un tratamiento UVA1 frente a un guante bloqueador de rayos UV (control) en la mano dominante. La mano no dominante recibirá la otra modalidad. Un coordinador del estudio realizará la aleatorización el día del primer tratamiento y el PI estará cegado a la asignación del tratamiento.

Tratamientos UVA1:

Cegador:

Se colocará un guante bloqueador de rayos UV en la mano de control según lo determine el proceso de aleatorización. Los sujetos usarán gafas que ocluyen la luz externa.

Las evaluaciones de efectos adversos serán realizadas por el operador de UVA1 (una enfermera que no participa en ninguna evaluación) y el investigador cegado a intervalos prescritos. La evaluación de la eficacia de UVA1 en la esclerodermia de manos será realizada por un evaluador capacitado y experimentado que desconoce el lado tratado con UVA1 (cubierto/no cubierto). Las evaluaciones de eficacia se realizarán antes de los tratamientos en los días en que se completen las evaluaciones y los tratamientos. Después de que los participantes hayan sido evaluados en la visita de estudio de 3 meses posterior al tratamiento, el evaluador cegado dejará de estar cegado al lado tratado con UVA1 con el fin de permitir que los participantes reciban la terapia de atención estándar. Por lo tanto, los participantes podrán recibir tratamientos UVA-1 adicionales en una o ambas manos además de cualquier otro tratamiento de atención estándar necesario después de la visita de 3 meses posterior al tratamiento.

Horario de dosificación:

Estudios previos con UVA1 han demostrado que los protocolos de dosis altas y medias (>40-120 J/cm2) son más efectivos que las dosis bajas (20-40 J/cm2) para tratar afecciones cutáneas esclerosantes. (Hassani, 2016) Así, fijaremos la dosis de inicio en 50 J. Las manos se colocarán aproximadamente a 9 pulgadas de las bombillas. La superficie palmar de la mano estará expuesta durante la mitad del tratamiento y la superficie dorsal durante la mitad del tratamiento. Si tolera bien después de tres tratamientos, la dosis se aumentará a 60 J para tres tratamientos y luego a 70 J para los tratamientos restantes.

Los pacientes regresarán a la clínica dos o tres veces por semana para recibir 30 tratamientos durante un período de 100 días para recibir tratamientos UVA1. Si el paciente experimenta enrojecimiento, ardor, dolor o ampollas en el sitio de tratamiento, el tratamiento se suspenderá si los síntomas activos persisten en el momento del próximo tratamiento programado. Si los síntomas se han resuelto y el paciente se ha curado para el próximo tratamiento programado, la energía UVA1 se reducirá en 10 J de la dosis administrada anteriormente. Luego se procederá a escalar la dosis aumentando la energía UVA1 después de tres tratamientos bien tolerados.

Evaluaciones:

1. Las evaluaciones de eficacia se realizarán al inicio del estudio, después de 15 sesiones de tratamiento con UVA1, después de 30 sesiones de tratamiento con UVA1 y a los 3 y 12 meses después de completar todos los tratamientos con UVA1. Para cada evaluación anterior a la evaluación de 12 meses, uno de los subinvestigadores que no conoce las asignaciones de tratamiento generará y registrará el HAMIS, CHFDS, durómetro y mRSS. Las manos serán fotografiadas. Los pacientes completarán todos los PROM, incluido el uso de Skindex-16, Michigan Hand Questionnaire (MHQ), PROMIS-Physical Function (PROMIS-PF), Hand Disability in Systemic Sclerosis - Digital Ulcers (HDISS-DU) y Visual Analog Scale (VAS).

El evaluador cegado también realizará una evaluación de seguridad y documentará los eventos adversos relacionados con el estudio.

1. Medida de eficacia primaria:

   La eficacia se medirá utilizando la puntuación de la prueba HAMIS para evaluar la mejora con el tiempo y en comparación con la mano no tratada. El criterio de valoración principal se evaluará después de 30 tratamientos con UVA1. El criterio principal de valoración es la mejora en la puntuación HAMIS en comparación con la mano no tratada después de 30 sesiones de tratamiento con UVA1.

2. Medidas de eficacia secundaria:

Las medidas secundarias de eficacia incluyen la mejora de la puntuación de la prueba HAMIS desde el inicio en manos tratadas y no tratadas después de 30 sesiones de tratamiento con UVA1, así como cambios en CHFDS, medidas de durómetro, mRSS, Skindex-16, MHQ, PROMIS-PF y puntajes VAS entre el inicio y después. 30 sesiones de tratamiento UVA1 y (en su caso) entre manos tratadas y no tratadas. Otras medidas secundarias de eficacia incluyen el cambio en las puntuaciones de la prueba HAMIS CHFDS, las medidas del durómetro, la evaluación del médico, Skindex-16, MHQ, PROMIS-PF, HDISS-DU y las puntuaciones VAS entre la finalización de 30 tratamientos UVA1 y 3 y 12 meses después del tratamiento en ambas manos en comparación con la línea de base y después de 30 sesiones de tratamiento con UVA1 en cada mano. Los criterios de valoración secundarios también incluyen el tiempo transcurrido hasta el empeoramiento de la enfermedad después del tratamiento, definido por un aumento de 3 puntos (~10 %) en las puntuaciones de HAMIS después del tratamiento.

Descripciones de medidas de punto final:

HAMIS es una prueba de función de la mano desarrollada para adultos con esclerosis sistémica. HAMIS consta de 9 ítems diseñados para medir todos los movimientos evaluados en una prueba manual de rango de movimiento ordinario (ROM). Elementos específicos evalúan la flexión y extensión de los dedos, la abducción del pulgar, el agarre en pinza, la abducción/hinchazón de los dedos, la extensión dorsal y la extensión palmar de la muñeca, y la pronación y la supinación. Cada elemento se califica en una escala de 0 a 3, donde 0 corresponde a una función normal y 3 indica que el individuo no puede realizar el elemento. Cada mano se evalúa por separado. La puntuación mínima para HAMIS es 0, lo que representa una función manual normal. La puntuación máxima de HAMIS es 27, lo que representa un alto grado de disfunción. (Sandqvist, 2000)

El CHFDS es un cuestionario con 18 preguntas sobre actividades de la vida diaria, administrado por un médico, que califica cada pregunta en una escala de 0 (realizado sin dificultad) a 5 (imposible de realizar). La puntuación total se obtiene sumando las puntuaciones de todos los ítems (rango 0-90), donde las puntuaciones más bajas indican una función normal y las puntuaciones más altas indican una función deficiente. Esta prueba fue desarrollada para la artritis reumatoide pero ha sido validada en la esclerodermia. (Rannaou, 2007)

Un durómetro es un instrumento para probar la dureza de varios materiales. Se ha utilizado en la esclerodermia para medir la dureza de la piel afectada en comparación con la piel normal.

La evaluación del médico sobre el grosor de la piel en la mano y los dedos basada en la puntuación de la piel de Rodnan modificada (mRSS), que es una medida de resultado estándar para la enfermedad de la piel en la esclerosis sistémica. La puntuación se calcula evaluando el grosor de la piel en 17 partes diferentes del cuerpo. Cada sitio se califica de 0 a 3, donde 0 representa la piel normal y 3 representa el grosor severo de la piel. La puntuación se calcula sumando las puntuaciones en cada sitio para llegar a una puntuación total que va de 0 (normal) a 51 (enfermedad grave). (Khanna, 2017) En este estudio solo calcularemos la puntuación de las manos y los dedos. Puntuación total posible de 6 en cada mano.

Skindex-16 es una evaluación validada de 16 ítems para que el paciente identifique el impacto de su enfermedad de la piel en tres dominios de calidad de vida: síntomas, emociones y funcionamiento físico. Las puntuaciones se normalizan en una escala de 0 a 100, donde 0 representa ningún impacto en la calidad de vida y 100 representa el impacto máximo.

El Michigan Hand Questionnaire (MHQ) es un instrumento validado de 37 elementos que explora los resultados específicos de la mano en seis dominios: función general de la mano, actividades de la vida diaria (AVD), dolor, rendimiento laboral, estética y satisfacción del paciente con la función de la mano. Hace preguntas por separado sobre cada mano, lo que permite hacer comparaciones entre manos. La puntuación bruta se convierte a una escala de 0-100. Para el dolor, una puntuación más alta indica más dolor, pero para las otras cinco escalas, las puntuaciones más altas indican un mejor desempeño de la mano. La puntuación de la mano afectada se obtiene seleccionando la puntuación de la mano derecha o la izquierda.

Hand Disability in Systemic Sclerosis - Digital Ulcers (HDISS-DU) es una medida de resultado informada por el paciente desarrollada para capturar el espectro completo de síntomas y discapacidad relacionados con las úlceras digitales, que son comunes y debilitantes en la esclerodermia que afecta las manos. El instrumento consta de 24 ítems. Las respuestas se puntúan del 1 al 6 (6 puntuaciones), donde 1 es 'sí, sin dificultad', 2 es 'sí, con un poco de dificultad', 3 es 'sí, con algo de dificultad', 4 es 'sí con mucha dificultad' ', 5 es 'casi imposible de hacer' y 'solamente usó la mano no afectada' (a ambas respuestas se les asignó la misma puntuación), y 6 es 'imposible'. La octava opción de respuesta 'no realicé esta actividad en los últimos 7 días' se califica como faltante. La puntuación total de HDISSDU se calcula como la media de las puntuaciones de los elementos que no faltan (con un umbral de datos faltantes de < 12 elementos) y varió de una puntuación mínima de 1 a una puntuación máxima de 6, con una puntuación creciente correspondiente a una discapacidad creciente.

PROMIS Physical Function (PROMIS-PF) es una prueba adaptativa por computadora (CAT), en la que las preguntas iniciales de detección guían la necesidad de preguntas adicionales siguiendo un algoritmo iterativo. Por ejemplo, si un paciente no puede caminar 100 pies sin descansar, no se le hará una pregunta adicional sobre trotar 1 milla. Una puntuación t ponderada se basa en los promedios nacionales con 50 como puntuación media; >50 significa mayor función física, <50 significa menor función física.

Todos los PRO (Skindex-16, MHQ, PROMIS-PF) se recopilarán electrónicamente en cada visita.