UVA-1 for behandling av hudoppstramming og forbedring av håndfunksjon ved sklerodermi

Systemisk sklerose (SSc), også kalt sklerodermi, er en sjelden kronisk autoimmun sykdom som kan ha et bredt spekter av kutan, ledd og indre organinvolvering. I huden er SSc preget av økt fibroblastaktivitet som fører til hypertrofisk dermalt kollagen som resulterer i fortykket, mindre fleksibel hud. (Hassani, 2016) SSc deles ofte inn i to typer basert på omfanget av kutan involvering: diffus SSc og begrenset SSc. Hånden er et hyppig involvert område i begge undertyper av SSc. Håndfunksjonshemming i SSc fører til en høy belastning på livskvaliteten for pasientene da det begrenser både arbeid og daglige aktiviteter. Behandling for håndsklerose er fortsatt begrenset med generelt progressiv sykdom til tross for aggressiv behandling med anti-fibrotiske medisiner, immunsuppressive midler og aktuelle tilnærminger. Spesifikke håndterapier inkluderer fysioterapi og injeksjoner av autolog fettavledet stromal vaskulær fraksjon i fingrene med en viss suksess. (Guillaume-Jugnot, 2016; Liem, 2019)

Ultrafiolett terapi har blitt brukt i dermatologi i flere tiår. UVA-1 er en form for fototerapi som utnytter de lengste bølgelengdene i UV-spekteret fra 340-400 nm. Den er i stand til å trenge dypere inn i huden enn andre typer fototerapi og målrette mot ulike typer celler, inkludert fibroblaster. Ved skleroserende hudtilstander ser UVA-1 ut til å være overlegen andre former for UV-lys. Middels til høy dose UVA-1 ser også ut til å være overlegen lavdose UVA-1 for skleroserende tilstander. (Kreuter 2006).

UVA-1 har blitt rapportert å være gunstig for hudforandringer i SSc i flere kasusrapporter og noen få små studier. (Jacobe 2020) Det har vært vanskelig å tolke disse rapportene basert på det lille antallet forsøkspersoner som er involvert og rapportenes ikke-blindede ikke-randomiserte natur. I en enkelt kontrollert studie med halvside-sammenligning av 9 pasienter, kunne ikke etterforskerne påvise forbedring med UVA-1 i den behandlede hånden. (Thomas 2007) Denne studien var begrenset av et lite antall pasienter og lang sykdomsvarighet før behandling (gjennomsnittlig 13 år). En nyere rapport om en pasient med SSc i 2,5 år og alvorlig akrosklerose som reagerte på 21 økter med UVA-1 med forbedret mobilitet og funksjonalitet, fornyer interessen for denne behandlingsmetoden. (Cuenca-Barrales 2019)

Hvis UVA1-terapi kan forbedre håndinvolvering i SSc betydelig med hensyn til funksjonalitet og funksjonshemming, kan det være en kostnadseffektiv og gunstig behandling for dette pasientsegmentet med svekkende sykdom.

Formål og mål:

1. For å vurdere effekten av 30 økter med ultrafiolett-1 (UVA1) terapi for å behandle håndinvolvering av SSc i en prospektiv, randomisert, etterforsker-blind, intra-pasient, UV-blokkerende hanskekontrollert, crossover klinisk studie.

   1. For å sammenligne forbedring i håndfunksjon målt ved håndmobilitet ved sklerodermi (HAMIS)-testen, i den UVA1-behandlede hånden sammenlignet med kontrollhånden (behandlet med hansker).
   2. For å sammenligne forbedringen i håndfunksjonen målt ved Cochins håndfunksjonshemmingsskala (CHFDS) i den UVA1-behandlede hånden sammenlignet med kontrollhånden (hansker).
   3. For å sammenligne forbedringen i hudherding basert på durometermålinger i den UVA1-behandlede hånden sammenlignet med kontrollhånden (hansker).
   4. For å måle forbedring i legens måling av hudtykkelse på hender og fingre (0-3) etter fullføring av 30 UVA1-økter.
   5. For å vurdere varigheten av responsen etter et komplett 30-behandlingskur 3 og 12 måneder etter behandling ved å bruke HAMIS, CHFDS, durometer og hudtykkelsesvurdering av lege.
2. Vurder pasientrapporterte utfall før, under og etter behandling ved å bruke Skindex-16, Michigan Hand Questionnaire (MHQ), PROMIS-Physical Function (PROMIS-PF), Hand Disability in Systemic Sclerosis - Digital Ulcerosis (HDISS-DU) og Visual Analog Scale (VAS).

Studere design:

Denne studien vil bruke en enkeltblind, prospektiv, randomisert (dominant/ikke-dominant hånd) komparatordesign for å vurdere effekten av høydose (80-120 J/cm2) UVA1-behandling på håndfunksjon ved sklerodermi i en paret t-test design. Denne studien vil være placebokontrollert (med en UV-blokkerende hanskehånd), cross-over, randomisert klinisk studie. Etter den første behandlingsperioden (30 behandlinger), vil pasientene ha muligheten til å gjennomgå samme høydose UVA1-behandlingsprotokoll på den ubehandlede kontrollhånden. En oppfølgingsperiode på 12 måneder etter fullført UVA1-behandling vil prospektivt følge pasienter for å overvåke for tilbakefall av sykdommen for å vurdere varigheten av den kliniske responsen på UVA1-behandling på håndsklerodermi.

Inklusjonskriterier:

• Må kunne forstå og gi skriftlig informert samtykke
• Sklerodermi hudinvolvering som påvirker begge hender omtrent likt
• Alder på minst 18 år
• Mann eller kvinne
• Evne til å delta i UVA1-økter to ganger i uken
• Ingen endringer i systemisk terapi i løpet av de første 100 dagene av studieperioden

Ekskluderingskriterier:

• På fotosensibiliserende medisiner
• Manglende evne til å gjennomføre studiebesøk
• UV-lysbehandling i løpet av de 4 ukene før du går inn i studien
• Kommersiell soling eller overdreven soleksponering i de 4 ukene før du går inn i studien
• Pågående graviditet eller planlagt graviditet i studieperioden
• Bruk av andre aktuelle terapier enn mykgjørende midler (suprapotente kortikosteroider) i løpet av de 2 ukene før du går inn i studien
• Historie med intoleranse mot ultrafiolett lys
• Enhver annen tilstand som vil diskvalifisere pasienten fra studien etter etterforskerens oppfatning

Prosedyrer:

Dette er en enkeltblindet, randomisert, UV-blokkerende hanskekontrollert, dominant/ikke-dominant hånd, cross-over studie for å bestemme effekten av UVA1 i behandlingen av håndsklerodermi. Hver deltaker vil ha minst én hånd behandlet med UVA1 i løpet av studiens aktive behandlingsperiode. Studien vil bli utført ved University of Utah Dermatology Department ved bruk av både University of Utah E12 Clinic og Midvalley Clinic. UVA1 lysbokser er plassert på både E12 og Midvalley lokasjoner. Personell involvert i studien vil inkludere PI, medetterforskerne og studiekoordinatorene. Omtrent 27 pasienter vil bli registrert for å stå for en frafallsprosent på 25 %. Antallet som trengs for å behandle for å vise en forskjell i behandling kontra kontrollhender er 21. Tidslinjen for studien er oppsummert i tabell 1.

Screening:

For screening vil forsøkspersoner med kvalifiserende sklerodermi som involverer begge hender bli bedt om å lese og signere det informerte samtykkedokumentet. De vil bli påminnet om at de skal ta seg god tid og om nødvendig ta den med hjem til videre vurdering. Spørsmål vil bli besvart. De som oppfyller inkluderings-/ekskluderingskriteriene som har signert informert samtykke vil bli registrert.

Etter å ha svart på spørsmål og før første behandling vil hovedetterforskeren (PI) undersøke hele pasienten og vurdere for diagnosen systemisk sklerose med bilateral håndinvolvering og utføre følgende vurderinger: HAMIS, CHFDS, durometermålinger og mRSS. (Se avsnittet om effektvurdering for detaljer om HAMIS, CHFDS, durometer og mRSS). Det vil bli tatt bilder av hendene og andre berørte områder. Pasienten vil bli bedt om å identifisere sin dominerende (skrivende) hånd og svaret vil bli notert. Ved hjelp av en tilfeldig tallgenerator vil pasienten bli randomisert til å gjennomgå UVA1-behandling kontra UV-blokkerende hanske (kontroll) på den dominerende hånden. Den ikke-dominante hånden vil motta den andre modaliteten. En studiekoordinator vil utføre randomiseringen på dagen for første behandling og PI vil bli blindet for behandlingsoppdraget.

UVA1 behandlinger:

Blinding:

En UV-blokkerende hanske vil bli plassert på kontrollhånden som bestemt av randomiseringsprosessen. Forsøkspersoner vil bruke briller som blokkerer eksternt lys.

Evalueringer for uønskede effekter vil bli utført av UVA1-operatøren (en sykepleier som ikke er involvert i noen vurderinger) og den blindede utrederen med foreskrevne intervaller. Evaluering av UVA1-effekt ved håndsklerodermi vil bli vurdert av en utdannet og erfaren evaluator som er blindet med hensyn til den UVA1-behandlede siden (dekket / ikke dekket). Effektevalueringene vil bli utført før behandlinger på dager både evalueringer og behandlinger er fullført. Etter at deltakerne har blitt evaluert ved det 3-måneders studiebesøket etter behandling, vil den blindede evaluatoren bli ublindet til den UVA1-behandlede siden med det formål å la deltakerne motta standardbehandling. Derfor vil deltakerne få lov til å motta ytterligere UVA-1-behandlinger på en eller begge hender i tillegg til eventuelle andre nødvendige standardbehandlinger etter det 3-måneders besøket etter behandling.

Doseringsplan:

Tidligere studier med UVA1 har vist at høy- og middeldoseprotokoller (>40-120 J/cm2) er mer effektive enn lavdoser (20-40 J/cm2) for å behandle skleroserende hudtilstander. (Hassani, 2016) Dermed vil vi sette startdosen til 50 J. Hendene vil være plassert omtrent 9 tommer fra pærene. Håndflatens håndflate vil være eksponert i halve behandlingen og ryggoverflaten i halve behandlingen. Hvis det tåler godt etter tre behandlinger, vil dosen økes til 60 J for tre behandlinger og deretter 70 J for de resterende behandlingene.

Pasienter vil returnere til klinikken to til tre ganger i uken for 30 behandlinger over en 100-dagers periode for å motta UVA1-behandlinger. Hvis pasienten opplever rødhet, svie, smerte eller blemmer på behandlingsstedet, vil behandlingen avholdes dersom aktive symptomer vedvarer på tidspunktet for neste planlagte behandling. Hvis symptomene har forsvunnet og pasienten er helbredet ved neste planlagte behandling, vil UVA1-energien reduseres med 10 J av den tidligere leverte dosen. Doseeskalering vil deretter fortsette ved å øke UVA1-energien etter tre godt tolererte behandlinger.

Evalueringer:

1. Effektevalueringer vil bli utført ved baseline, etter 15 UVA1-behandlingsøkter, etter 30 UVA1-behandlingsøkter og 3 og 12 måneder etter fullføring av alle UVA1-behandlinger. For hver evaluering før den 12-måneders evalueringen, vil en av underetterforskerne som er blindet for behandlingsoppdragene generere og registrere HAMIS, CHFDS, Durometer og mRSS. Hendene vil bli fotografert. Pasienter vil fullføre all PROM inkludert bruk av Skindex-16, Michigan Hand Questionnaire (MHQ), PROMIS-Physical Function (PROMIS-PF), Hand Disability in Systemic Sclerosis - Digital Ulcerosis (HDISS-DU) og Visual Analog Scale (VAS).

Den blindede evaluatoren vil også utføre sikkerhetsevaluering og dokumentere studierelaterte bivirkninger.

1. Primært effektmål:

   Effekten vil bli målt ved hjelp av HAMIS-testskåren for å vurdere forbedring over tid og sammenlignet med den ubehandlede hånden. Det primære endepunktet vil bli vurdert etter 30 UVA1-behandlinger. Det primære endepunktet er forbedring i HAMIS-score sammenlignet med den ubehandlede hånden etter 30 UVA1-behandlingsøkter.

2. Sekundære effektmål:

Sekundære effektmål inkluderer forbedring av HAMIS-testscore fra baseline i behandlede og ubehandlede hender etter 30 UVA1-behandlingsøkter, samt endringer i CHFDS, Durometer-mål, mRSS, Skindex-16, MHQ, PROMIS-PF og VAS-score mellom baseline og etter 30 UVA1 behandlingsøkter og (når aktuelt) mellom behandlede og ubehandlede hender. Andre sekundære effektmål inkluderer endring i HAMIS-testskåre CHFDS, Durometermål, legevurdering, Skindex-16, MHQ, PROMIS-PF, HDISS-DU og VAS-score mellom fullføring av 30 UVA1-behandlinger og 3 og 12 måneder etter behandling i begge hender sammenlignet med baseline og etter 30 UVA1 behandlingsøkter i hver hånd. Sekundære endepunktsmål inkluderer også tid til sykdomsforverring etter behandling som definert ved en 3-punkts (~10 %) økning i HAMIS-skåre etter behandling.

Beskrivelser av endepunktmål:

HAMIS er en håndfunksjonstest utviklet for voksne med systemisk sklerose. HAMIS består av 9 elementer designet for å måle alle bevegelser vurdert i en ordinær bevegelsesutslag (ROM)-målt håndtest. Spesifikke gjenstander tester fingerfleksjon og ekstensjon, tommelabduksjon, tanggrep, fingerabduksjon/hevelse, dorsal ekstensjon og volar ekstensjon av håndleddet, og pronasjon og supinasjon. Hvert element er gradert på en 0-3 skala, der 0 tilsvarer normal funksjon og 3 angir at individet ikke er i stand til å utføre elementet. Hver hånd vurderes separat. Minste poengsum for HAMIS er 0, som representerer normal håndfunksjon. Maksimal poengsum for HAMIS er 27, noe som representerer en høy grad av dysfunksjon. (Sandqvist, 2000)

CHFDS er et spørreskjema med 18 spørsmål om daglige aktiviteter, administrert av en kliniker, som hvert spørsmål scoret på en skala fra 0 (utført uten problemer) til 5 (umulig å gjøre). Den totale poengsummen oppnås ved å legge til poengsummene fra alle elementene (område 0-90), med lavere poengsum indikerer normal funksjon og høyere poengsum indikerer dårlig funksjon. Denne testen ble utviklet for revmatoid artritt, men har blitt validert ved sklerodermi. (Rannaou, 2007)

Et durometer er et instrument for å teste hardheten til ulike materialer. Det har blitt brukt i sklerodermi for å måle hardheten til berørt hud sammenlignet med normal hud.

Legens vurdering av hudtykkelse på hånden og fingrene basert på modifisert Rodnan hudscore (mRSS) som er et standard utfallsmål for hudsykdom ved systemisk sklerose. Poengsummen beregnes ved å evaluere hudtykkelsen på 17 forskjellige kroppssteder. Hvert sted er gradert fra 0 til 3, hvor 0 representerer normal hud og 3 representerer alvorlig hudtykkelse. Poengsummen beregnes ved å legge til poengsummene på hvert sted for å komme til en total poengsum fra 0 (normal) til 51 (alvorlig sykdom). (Khanna, 2017) I denne studien skal vi kun beregne poengsummen for hendene og fingrene. Total mulig poengsum på 6 på hver hånd.

Skindex-16 er en 16-elements validert vurdering for pasienten for å identifisere virkningen av deres hudsykdom på tre livskvalitetsdomener: symptomer, følelser og fysisk funksjon. Poeng er normalisert til en skala fra 0-100, hvor 0 representerer ingen innvirkning på livskvalitet og 100 representerer maksimal effekt.

Michigan Hand Questionnaire (MHQ) er et validert instrument med 37 elementer som utforsker håndspesifikke utfall på tvers av seks domener: generell håndfunksjon, daglige aktiviteter (ADL), smerte, arbeidsytelse, estetikk og pasienttilfredshet med håndfunksjon. Den stiller spørsmål separat om hver hånd, noe som gir mulighet for sammenligninger mellom hender. Råpoengsummen konverteres til en skala fra 0-100. For smerte indikerer en høyere score mer smerte, men for de andre fem skalaene indikerer høyere score bedre håndytelse. Poengsummen for den berørte hånden oppnås ved å velge enten høyre eller venstre håndscore.

Hand Disability in Systemic Sclerosis - Digital Ulcerosis (HDISS-DU) er et pasientrapportert resultatmål utviklet for å fange opp hele spekteret av symptomer og funksjonshemming knyttet til digitale sår, som er vanlige og ødeleggende ved sklerodermi som involverer hendene. Instrumentet består av 24 elementer. Svarene gis fra 1 til 6 (6 poeng), der 1 er "ja, uten vanskeligheter", 2 er "ja, med litt vanskeligheter", 3 er "ja, med noen vanskeligheter", 4 er "ja med store vanskeligheter". ', 5 er 'nesten umulig å gjøre' og 'brukte kun upåvirket hånd' (begge svarene ble tildelt samme poengsum), og 6 er 'umulig'. Det åttende svaralternativet "gjorde ikke denne aktiviteten de siste 7 dagene" er scoret som manglende. Den samlede HDISSDU-skåren beregnes som gjennomsnittet av ikke-manglende elementscore (med en manglende dataterskel på < 12 elementer) og varierte fra en minimumsscore på 1 til en maksimal score på 6, med økende poengsum som tilsvarer økende funksjonshemming.

PROMIS Physical Function (PROMIS-PF) er en datatilpasningstest (CAT), der innledende screeningsspørsmål veileder behovet for ytterligere spørsmål etter en iterativ algoritme. For eksempel, hvis en pasient ikke er i stand til å gå 100 fot uten å hvile, vil et tilleggsspørsmål om jogging 1 mil ikke bli stilt. En vektet t-score gir resultater basert på nasjonale gjennomsnitt med 50 som gjennomsnittlig poengsum; >50 betyr høyere fysisk funksjon, <50 betyr lavere fysisk funksjon.

Alle PRO-er (Skindex-16, MHQ, PROMIS-PF) vil bli samlet inn elektronisk ved hvert besøk.