ダカルバジン治療肉腫患者（MGMT）に対するO6-メチルグアニン-DNAメチルトランスフェラーゼ（MGMT）プロモーターのメチル化とMGMT発現の影響 (MGMT)

肉腫は、治療が難しい希少な悪性腫瘍のグループで構成されています。 肉腫の発生率は、米国では年間 15,000 人 [1] であり、致死率は高いです。 肉腫患者の最大 4 分の 1 が転移性疾患を示し、局所進行性疾患を示す患者の最大 2 分の 1 は、外科的切除および放射線療法にもかかわらず転移を発症します。 標準的な化学療法（ドキソルビシン、イホスファミド、ゲムシタビンおよびドセタキセル）は、単剤および併用療法の反応率がそれぞれ 10% ～ 20% および 17% ～ 40% と、中程度の効果しかありません。

原発性軟部肉腫の患者では、放射線療法を併用するまたは併用しない手術で治癒する可能性がありますが、患者のほぼ半数が再発して最終的に死亡し、推定生存期間の中央値は 12 ～ 15 か月です。 その結果、細胞傷害性薬剤による転移性または切除不能疾患の治療は、治癒目的ではなく緩和目的で行われることがよくあります。 これらの細胞毒性薬は、多くの場合、第一選択治療としてアントラサイクリンまたはゲムシタビンベースのレジメンを取り入れています。 ダカルバジンやイホスファミドなどの他の薬剤は、全奏効率と無増悪生存期間 (PFS) の臨床的改善のみを示し、全生存期間に有意な利益はありません。 さらに、これらの従来の細胞毒性療法で観察された優れた PFS にもかかわらず、それらは重度の毒性とそれに伴う高コストをはらんでおり、患者と医療システムの両方にとって負担となっています。 最近まで、これらの患者に利用できる薬の数は限られていました。 ドキソルビシンとイホスファミドは、十分に確立された活性を持つ薬剤であり、連続してまたは組み合わせて投与され、進行性 STS の標準治療を構成します。 ダカルバジン (DTIC) も、いくつかの古典的に知られている活性を持つ薬物です。 しかし、これらの標準的な薬剤を使用して得られた結果は、全生存期間 (OS) の中央値が 12 か月に近く、期待はずれのままです。

治療歴のある軟部肉腫患者を対象に、ゲムシタビンとダカルバジンの併用療法とダカルバジン単独療法を比較した無作為化第 II 相試験で、肉腫研究に関するスペインの研究グループは、ゲムシタビンと DTIC の併用が活性であり、STS 患者で忍容性が良好であることを示しました。この第 II 相無作為化試験では、DTIC 単独よりも無増悪生存期間と全生存期間が優れています。 このレジメンは、これらの患者にとって価値のある代替療法となります。

最近の第 III 相臨床試験では、平滑筋肉腫サブグループにおけるダカルバジンの有効性が確認されています。

そのため、エリブリン、トラベクテジン、または免疫療法などの新薬にもかかわらず、ダカルバジンは依然として肉腫の治療状況において最も重要な薬の 1 つであり、脂肪肉腫および平滑筋肉腫を含む一連の不均一な症例に登録されており、m PFS 2 ms および m OS 12 msおよそ 10% の RR と 60% の DCR。

解毒の増加、一般的な抗アポトーシス経路の活性化、および修復メカニズムの活性化も、ダカルバジンやテモゾロミドなどのアルキル化剤に対するより一般的な耐性メカニズムを表しています。 . これらのより一般的な耐性メカニズムの 1 つは、DNA 修復酵素 O6-メチルグアニン-DNA メチルトランスフェラーゼ (MGMT) です。

MGMT はメチル基をグアニン DNA の O6 位置からその活性部位のシステイン残基に移し、それによって MGMT 自体を不活性化します。 不活性化された MGMT 分子はユビキチン化され、プロテアソームによって分解されます。 メチル基がグアニンから除去されない場合、グアニンは DNA 複製中にチミンとペアになり、グアニン - シトシンからアデニン - チミンへの遷移を引き起こします。 シトシンとの架橋や DNA 複製の阻害も起こり、点突然変異や染色体異常の不十分な DNA 修復によるアポトーシス細胞死につながり、その後のタンパク質機能の喪失につながります。 エピジェネティックな変化は、関連する MGMT 遺伝子プロモーターのメチル化によって MGMT を不活性化することもあります。 膠芽腫患者の臨床試験からのデータは、MGMT プロモーターのメチル化と生存期間の大幅な延長との間に強い相関があることを示しました。

この十分に確立された MGMT の臨床的影響には、放射線療法やさまざまなアルキル化剤も含まれる可能性がありますが、MGMT プロモーターのメチル化状態または MGMT 活性は、テモゾロミドによる化学療法を受けている神経膠芽腫患者の転帰の予後予測因子として、今日ではほぼ同義的に使用されています。 テモゾロミドは、ダカルバジンのアニミダゾテトラジン誘導体です。 テモゾロミドとダカルバジンは両方とも、同じ活性化合物であるモノメチル トリアゼノ イミダゾール カルボキサミド (MTIC) に in vivo で活性化されるプロドラッグです。 MTIC は、主に O6-メチルグアニンの生成によって作用するアルキル化化合物です。 テモゾロミドは主に悪性神経膠腫および黒色腫の治療に使用されますが、ダルカルバジンは侵攻性および進行性、局所進行性および転移性肉腫の治療に有効な化学療法剤です。

したがって、本プロジェクトの主要なエンドポイントは、MGMT 活性または MGMT プロモーターのメチル化が肉腫のダカルバジン感受性の予測マーカーにもなり得るかどうかを調査することです。

遡及的に、本研究における MGMT の発現と、80 人の患者 (LMS および SFT) の組織学的サンプルにおける MGMT プロモーターのメチル化状態を、ダカルバジン治療に対する感受性と相関させて分析します。 特に、その目的は、MGMT プロモーターのメチル化がダカルバジン治療の結果と相関し、応答率と予後に関して研究されることを実証することです。