O6-메틸구아닌-DNA 메틸트랜스퍼라제(MGMT) 프로모터 메틸화 및 MGMT 발현이 Dacarbazine 치료 육종 환자(MGMT)에 미치는 영향 (MGMT)

육종은 치료하기 어려운 드문 악성 종양 그룹으로 구성됩니다. 미국에서 육종 발생률은 연간 15,000건이며 [1] 치명률이 높습니다. 육종 환자의 최대 1/4은 전이성 질환을 나타내고, 국소 진행성 질환을 나타내는 환자의 최대 절반은 외과적 절제 및 방사선 요법에도 불구하고 전이가 발생합니다. 표준 화학요법(독소루비신, 이포스파마이드; 젬시타빈 및 도세탁셀)은 각각 10%-20% 및 17%-40%의 단일 제제 및 조합 반응률로 적당한 활성을 보입니다.

원발성 연조직 육종 환자의 경우 방사선 요법을 포함하거나 포함하지 않는 수술로 치료할 수 있지만 거의 절반의 환자가 재발하여 결국 사망하며 예상 평균 생존 기간은 12~15개월입니다. 결과적으로, 세포독성제를 사용한 전이성 또는 절제불가능한 질병의 치료는 치료 목적보다는 완화 목적으로 종종 제공됩니다. 이러한 세포독성 제제는 종종 안트라사이클린 또는 젬시타빈 기반 요법을 1차 치료제로 포함합니다. dacarbazine 및 ifosfamide와 같은 다른 제제는 전체 생존율에서 유의미한 이점 없이 전체 반응률 및 무진행 생존(PFS)의 임상적 개선만 나타냅니다. 더욱이, 이러한 종래의 세포독성 요법으로 관찰된 우수한 PFS에도 불구하고, 이들은 심각한 독성 및 수반되는 높은 비용, 환자 및 건강 관리 시스템 모두에 대한 부담으로 가득 차 있습니다. 최근까지 이러한 환자들에게 사용할 수 있는 약물의 수는 제한되어 있습니다. Doxorubicin과 ifosfamide는 순차적으로 또는 조합하여 진행된 STS의 표준 치료를 구성하는 잘 확립된 활성을 가진 약제입니다. Dacarbazine(DTIC)은 또한 고전적으로 알려진 활성을 가진 약물입니다. 그러나 이러한 표준 약제를 사용하여 얻은 결과는 여전히 실망스러운 상태로 전체 생존(OS) 중앙값이 12개월에 가깝습니다.

이전에 치료받은 연조직 육종 환자에서 젬시타빈 + 다카르바진과 다카르바진 단독을 비교하는 무작위 2상 연구에서 육종 연구에 대한 스페인 연구 그룹은 젬시타빈과 DTIC의 조합이 STS 환자에서 활성이고 내약성이 우수하여 다음을 제공하는 것으로 나타났습니다. 이 2상 무작위배정 시험은 DTIC 단독보다 월등한 무진행 생존 및 전체 생존을 제공합니다. 이 요법은 이러한 환자들에게 귀중한 치료 대안을 구성합니다.

최근 3상 임상시험에서 평활근육종 하위군에서 다카르바진의 효능이 확인되었습니다.

따라서 에리불린, 트라벡테딘 또는 면역요법과 같은 새로운 약물에도 불구하고 다카르바진은 여전히 ​​육종의 치료 환경에서 가장 중요한 약물 중 하나로 남아 있으며, 지방육종 및 평활근육종을 포함하는 불균일성 사례 시리즈에 m PFS 2 ms 및 m OS 12 ms에 등록되어 있습니다. 대략 10% RR 및 60% DCR.

증가된 해독, 일반적인 항-아폽토시스 경로의 활성화 및 복구 메커니즘의 활성화는 또한 dacarbazine 및 temozolomide와 같은 알키화제에 대한 보다 일반적인 저항 메커니즘을 나타냅니다. . 이러한 보다 일반적인 저항 메커니즘 중 하나는 DNA 복구 효소 O6-메틸구아닌-DNA 메틸트랜스퍼라제(MGMT)입니다.

MGMT는 구아닌 DNA의 O6 위치에서 메틸기를 활성 부위의 시스테인 잔기로 전달하여 MGMT 자체를 비활성화합니다. 비활성화된 MGMT 분자는 유비퀴틴화되고 프로테아좀에 의해 분해됩니다. 구아닌에서 메틸기가 제거되지 않으면 구아닌은 DNA 복제 중에 티민과 쌍을 이루어 구아닌-시토신이 아데닌-티민으로 전이될 수 있습니다. 시토신과의 교차 결합 및 DNA 복제의 억제도 발생할 수 있으며, 이는 점 돌연변이 또는 심지어 염색체 이상 및 후속 단백질 기능 손실의 불충분한 DNA 복구로 인해 세포사멸 세포 사멸로 이어집니다. 후성적 변화는 또한 관련된 MGMT 유전자 프로모터의 메틸화에 의해 MGMT를 불활성화시킬 수 있습니다. 교모세포종 환자의 임상 시험 데이터는 MGMT 프로모터의 메틸화와 현저하게 연장된 생존 사이에 강한 상관관계가 있음을 보여주었습니다.

MGMT의 이러한 잘 확립된 임상적 영향은 방사선 요법 및 다양한 알킬화제를 포함할 수도 있지만, MGMT 프로모터 또는 MGMT 활성의 메틸화 상태는 오늘날 테모졸로미드로 화학 요법을 받는 교모세포종 환자의 결과에 대한 예후 예측 인자로 거의 동의어로 사용됩니다. Temozolomide는 dacarbazine의 animidazotetrazine 유도체입니다. Temozolomide와 dacarbazine은 둘 다 동일한 활성 화합물인 monomethyl triazeno imidazole carboxamide(MTIC)에 대해 생체 내에서 활성화되는 전구약물입니다. MTIC는 주로 O6-메틸구아닌 생성에 의해 작용하는 알킬화 화합물입니다. 테모졸로마이드가 주로 악성 신경아교종 및 흑색종의 치료에 사용되는 반면, 다르카바진은 공격적이고 진행성인 국소 진행성 및 전이성 육종의 치료를 위한 효과적인 화학요법제를 나타냅니다.

따라서, 본 프로젝트의 1차 종점은 MGMT 활성 또는 MGMT 프로모터 메틸화가 육종의 다카바진 감수성에 대한 예측 마커를 나타낼 수 있는지 여부를 조사하는 것입니다.

후향적으로 본 연구에서 MGMT의 발현과 80명의 환자(LMS 및 SFT)의 조직학적 샘플에서 MGMT 프로모터의 메틸화 상태를 dacarbazine 치료에 대한 민감도와 상관 관계에서 분석할 것입니다. 특히, 목표는 MGMT 프로모터 메틸화가 반응률 및 예후 측면에서 연구된 다카르바진 치료 결과와 상관관계가 있음을 입증하는 것입니다.