O6-metyyliguaniini-DNA-metyylitransferaasin (MGMT) promoottorimetylaation ja MGMT:n ilmentymisen vaikutus dakarbatsiinihoidetuilla sarkoomapotilailla (MGMT) (MGMT)

Sarkoomat muodostavat ryhmän harvinaisia ​​pahanlaatuisia kasvaimia, joita on haastava hoitaa. Sarkooman ilmaantuvuus on Yhdysvalloissa 15 000 vuodessa [1] ja kuolleisuus on korkea. Jopa neljänneksellä sarkoomapotilaista on metastaattinen sairaus, ja jopa puolet potilaista, joilla on paikallisesti edennyt sairaus, kehittyy etäpesäkkeitä kirurgisesta resektiosta ja sädehoidosta huolimatta. Tavanomaisilla kemoterapioilla (doksorubisiini, ifosfamidi; gemsitabiini ja dosetakseli) on vaatimaton aktiivisuus, ja yksittäisen aineen ja yhdistelmähoitovaste on vastaavasti 10–20 % ja 17–40 %.

Potilaille, joilla on primaarinen pehmytkudossarkooma, leikkaus sädehoidolla tai ilman sitä voi tarjota parannuskeinoa, mutta lähes puolet potilaista uusiutuu ja lopulta kuolee, ja arvioitu eloonjäämisajan mediaani on 12–15 kuukautta. Tämän seurauksena metastaattisten tai ei-leikkauskelpoisten sairauksien hoitoa sytotoksisilla aineilla annetaan usein mieluummin palliatiivisiin kuin parantaviin tarkoituksiin. Nämä sytotoksiset aineet sisältävät usein antrasykliini- tai gemsitabiinipohjaisia ​​hoito-ohjelmia ensilinjan hoitona. Muut aineet, kuten dakarbatsiini ja ifosfamidi, osoittavat vain kliinistä paranemista kokonaisvastesuhteessa ja etenemisvapaassa elossaoloajassa (PFS), ilman merkittävää hyötyä kokonaiseloonjäämisessä. Lisäksi, vaikka näillä tavanomaisilla sytotoksisilla hoidoilla havaittu ylivoimainen PFS, ne ovat täynnä vakavia toksisuuksia ja niihin liittyviä korkeita kustannuksia, jotka ovat taakka sekä potilaille että terveydenhuoltojärjestelmille. Viime aikoihin asti näille potilaille on ollut saatavilla rajoitettu määrä lääkkeitä. Doksorubisiini ja ifosfamidi ovat aineita, joilla on vakiintunut aktiivisuus ja jotka peräkkäin tai yhdistelmänä annettuna muodostavat pitkälle edenneen STS:n tavanomaisen hoidon. Dakarbatsiini (DTIC) on myös lääke, jolla on klassisesti tunnettua aktiivisuutta. Näitä standardiaineita käyttämällä saadut tulokset ovat kuitenkin edelleen pettymys, ja kokonaiseloonjäämisen mediaani (OS) on lähes 12 kuukautta.

Satunnaistetussa faasin II tutkimuksessa, jossa verrattiin gemsitabiini plus dakarbatsiinia yksinään dakarbatsiiniin potilailla, joilla on aiemmin hoidettu pehmytkudossarkooma, espanjalainen sarkoomien tutkimusryhmä osoitti, että gemsitabiinin ja DTIC:n yhdistelmä on aktiivinen ja hyvin siedetty STS-potilailla. tässä vaiheen II satunnaistetussa tutkimuksessa eloonjääminen ilman etenemistä ja kokonaiseloonjääminen oli parempi kuin pelkkä DTIC. Tämä hoito-ohjelma on arvokas hoitovaihtoehto näille potilaille.

Viimeaikaiset vaiheen III kliiniset tutkimukset ovat vahvistaneet dakarbatsiinin tehokkuuden leiomyosarkooman alaryhmässä.

Huolimatta uusista lääkkeistä, kuten eribuliinista, trabektediinistä tai immunoterapiasta, dakarbatsiini on edelleen yksi tärkeimmistä lääkkeistä sarkoomien terapeuttisessa maisemassa, ja se rekisteröi aeterogeenisiin tapauksiin sarjoja, mukaan lukien liposarkoomat ja leiomiosarkoomat, m PFS 2 ms ja m OS 12 ms. noin 10 % RR ja 60 % DCR.

Lisääntynyt detoksifikaatio, yleisten anti-apoptoottisten reittien aktivointi ja korjausmekanismien aktivoituminen edustavat myös sellaisia ​​yleisempiä resistenssimekanismeja alkyloiville aineille, kuten dakarbatsiinille ja temotsolomidille. . Yksi näistä yleisimmistä resistenssimekanismeista on DNA:n korjausentsyymi O6-metyyliguaniini-DNA-metyylitransferaasi (MGMT).

MGMT siirtää metyyliryhmiä guanineiinin DNA:n 06-asemasta kysteiinitähteeseen sen aktiivisessa kohdassa, mikä inaktivoi MGMT:n itsensä. Proteasomi hajottaa inaktivoidut MGMT-molekyylit kaikkialla ja hajottaa ne. Jos metyyliryhmää ei poisteta guaniinista, guaniini voi pariutua tymiinin kanssa DNA-replikaation aikana, mikä johtaa guaniini-sytosiinin siirtymiseen adeniini-tymiiniksi. Silloittumista sytosiinin kanssa ja DNA:n replikaation estoa voi myös esiintyä, mikä johtaa apoptoottiseen solukuolemaan pistemutaatioiden tai jopa kromosomaalisten poikkeavuuksien riittämättömästä DNA-korjauksesta ja sitä seuraavasta proteiinitoiminnan menetyksestä johtuen. Epigeneettiset muutokset voivat myös inaktivoida MGMT:n metyloimalla siihen liittyvän MGMT-geenin promoottorin. Tiedot kliinisistä kokeista glioblastoomapotilailla osoittivat vahvan korrelaation MGMT-promoottorin metylaation ja merkittävästi pidentyneen eloonjäämisen välillä.

Vaikka tähän MGMT:n vakiintuneeseen kliiniseen vaikutukseen voi liittyä myös sädehoitoa ja erilaisia ​​alkyloivia aineita, MGMT-promoottorin metylaatiotilaa tai MGMT-aktiivisuutta käytetään nykyään lähes synonyyminä prognostisena ennustajana glioblastoomapotilaiden tulokselle, jotka saavat temotsolomidia kemoterapiaa. Temotsolomidi on dakarbatsiinin animidatsotetratsiinijohdannainen. Temotsolomidi ja dakarbatsiini ovat molemmat aihiolääkkeitä, jotka aktivoituvat in vivo samaksi aktiiviseksi yhdisteeksi, monometyylitriatseni-imidatsolikarboksamidiksi (MTIC). MTIC on alkyloiva yhdiste, joka toimii pääasiassa synnyttämällä O6-metyyliguaniinia. Temotsolomidia käytetään pääasiassa pahanlaatuisten glioomien ja melanoomien hoitoon, kun taas darkarbatsiini on tehokas kemoterapeuttinen aine aggressiivisten ja progressiivisten, paikallisesti edenneiden ja metastaattisten sarkoomien hoitoon.

Siten tämän projektin ensisijainen päätepiste on tutkia, voiko MGMT-aktiivisuus tai MGMT-promoottorin metylaatio edustaa myös sarkoomien dakarbatsiiniherkkyyden ennustavaa markkeria.

Takautuvasti analysoidaan MGMT:n ilmentymistä tässä tutkimuksessa ja MGMT-promoottorin metylaatiostatusta 80 potilaan hystologisessa näytteessä (LMS ja SFT) korrelaatiossa heidän herkkyytensä dakarbatsiinihoidolle. Tarkoituksena on erityisesti osoittaa, että MGMT-promoottorin metylaatio korreloi dakarbatsiinihoidon tulosten kanssa, joita on tutkittu vastenopeuden ja ennusteen suhteen.