Inverkan av O6-metylguanin-DNA-metyltransferas (MGMT)-promotormetylering och MGMT-uttryck på dakarbazinbehandlade sarkompatienter (MGMT) (MGMT)

Sarkom är en grupp sällsynta maligniteter som är svåra att behandla. Incidensen av sarkom är 15 000 årligen i USA [1] med en hög dödlighetsfrekvens. Upp till en fjärdedel av patienterna med sarkom uppvisar metastaserande sjukdom, och upp till hälften av patienterna med lokalt avancerad sjukdom utvecklar metastaser trots kirurgisk resektion och strålbehandling. Standardkemoterapier (doxorubicin, ifosfamid; gemcitabin och docetaxel) har måttlig aktivitet med engångsmedel och kombinationssvar på 10%-20% respektive 17%-40%.

För patienter med primära mjukdelssarkom kan operation med eller utan strålbehandling erbjuda ett botemedel, men nästan hälften av patienterna återkommer och dör så småningom, med en uppskattad medianöverlevnad på 12 till 15 månader. Som ett resultat av detta ges behandling av metastaserande eller icke-opererbar sjukdom med cytotoxiska medel ofta för palliativa snarare än botande syften. Dessa cytotoxiska medel innehåller ofta antracyklin- eller gemcitabinbaserade regimer som förstahandsbehandling. Andra medel som dakarbazin och ifosfamid visar endast klinisk förbättring av den totala svarsfrekvensen och progressionsfri överlevnad (PFS), utan signifikant fördel för den totala överlevnaden. Dessutom, trots överlägsen PFS som observerats med dessa konventionella cytotoxiska terapier, är de fulla av allvarliga toxiciteter och åtföljande höga kostnader, en börda för både patienter och sjukvårdssystem. Fram till nyligen har ett begränsat antal läkemedel varit tillgängliga för dessa patienter. Doxorubicin och ifosfamid är medel med väletablerad aktivitet som, givet sekventiellt eller i kombination, utgör standardbehandlingen av avancerad STS. Dacarbazin (DTIC) är också ett läkemedel med viss klassiskt känd aktivitet. Resultaten som erhålls genom att använda dessa standardmedel är dock fortfarande nedslående, med en medianöverlevnad (OS) nära 12 månader.

I den randomiserade fas II-studien som jämförde Gemcitabin Plus Dacarbazine Versus Dacarbazine Ensam hos patienter med tidigare behandlad mjukdelssarkom, visade den spanska gruppen för forskning om sarkomstudien att kombinationen av gemcitabin och DTIC är aktiv och väl tolererad hos patienter med STS, vilket ger i denna randomiserade fas II-studie överlägsen progressionsfri överlevnad och total överlevnad än enbart DTIC. Denna regim utgör ett värdefullt terapeutiskt alternativ för dessa patienter.

Nyligen genomförda kliniska fas III-prövningar har bekräftat effektiviteten av dacarbazin i leiomyosarcoma subgruppen.

Så trots nya läkemedel som eribulin, trabektedin eller immunterapi är dakarbazin fortfarande ett av de viktigaste läkemedlen i det terapeutiska landskapet av sarkom, och registreras i serier av eterogena fall inklusive liposarkom och leiomiosarkom a m PFS 2 ms och en m OS 12 ms , med 10 % RR och 60 % DCR ungefär.

Ökad avgiftning, aktivering av allmänna anti-apoptotiska vägar och aktivering av reparationsmekanismer representerar också sådana mer allmänna resistensmekanismer mot alkyleringsmedel, som dakarbazin och temozolomid. . En av dessa mer allmänna resistensmekanismer är DNA-reparationsenzymet O6-metylguanin-DNA-metyltransferas (MGMT).

MGMT överför metylgrupper från O6-positionen i guaninein-DNA till en cysteinrest på dess aktiva plats, och inaktiverar därigenom MGMT själv. Inaktiverade MGMT-molekyler ubiquitineras och bryts ned av proteasomen. Om metylgruppen inte avlägsnas från guanin, kan guanin para sig med tymin under DNA-replikation vilket leder till övergång av guanin-cytosineto adenin-tymin. Tvärbindning med cytosin och hämning av DNA-replikation kan också förekomma, vilket leder till apoptotisk celldöd på grund av otillräcklig DNA-reparation av punktmutationer eller till och med kromosomavvikelser och efterföljande förlust av proteinfunktion. Epigenetiska förändringar kan också inaktivera MGMT genom metylering av den associerade MGMT-genpromotorn. Data från kliniska prövningar från patienter med glioblastom visade en stark korrelation mellan metylering av MGMT-promotorn och en signifikant förlängd överlevnad.

Även om denna väletablerade kliniska effekt av MGMT också kan involvera strålbehandling och en mängd olika alkyleringsmedel, används metyleringsstatusen för MGMT-promotorn eller MGMT-aktiviteten numera nästan synonymt som prognostisk prediktor för resultatet av glioblastompatienter som genomgår kemoterapi med temozolomid. Temozolomide är ett animidazotetrazinderivat av dakarbazin. Temozolomide och dacarbazine är båda prodrugs som aktiveras in vivo till samma aktiva förening, monometyltriazenomimidazolkarboxamid (MTIC). MTIC är en alkylerande förening som huvudsakligen verkar genom att generera O6-metylguanin. Medan temozolomid huvudsakligen används för behandling av maligna gliom och melanom, representerar darkarbazin ett effektivt kemoterapeutiskt medel för behandling av aggressiva och progressiva, lokalt avancerade och metastaserande sarkom.

Sålunda kommer den primära slutpunkten för detta projekt att vara att undersöka om MGMT-aktivitet eller MGMT-promotormetylering också kan representera en prediktiv markör för dakarbazinkänslighet hos sarkom.

Retrospektivt kommer uttrycket av MGMT i denna studie och metyleringsstatusen för MGMT-promotorn att analyseras i hystologiskt prov av 80 patienter (LMS och SFT) i samband med deras känslighet för dakarbazinbehandling. I synnerhet är syftet att visa att MGMT-promotormetylering korrelerar med dakarbazinbehandlingsresultat, studerade i termer av svarsfrekvens och prognos.