Vliv methylace promotoru O6-methylguanin-DNA methyltransferázy (MGMT) a exprese MGMT na pacienty se sarkomem léčeným dakarbazinem (MGMT) (MGMT)

Sarkomy zahrnují skupinu vzácných malignit, které jsou náročné na léčbu. Incidence sarkomu je v USA 15 000 ročně [1] s vysokou úmrtností. Až u jedné čtvrtiny pacientů se sarkomy se vyskytuje metastatické onemocnění a až u poloviny pacientů s lokálně pokročilým onemocněním se metastázy rozvinou i přes chirurgickou resekci a radioterapii. Standardní chemoterapie (doxorubicin, ifosfamid; gemcitabin a docetaxel) mají mírnou aktivitu s mírou odpovědi na jedno léčivo 10 %-20 % a 17 %-40 % v uvedeném pořadí.

U pacientů s primárními sarkomy měkkých tkání může chirurgie s radioterapií nebo bez ní nabídnout vyléčení, ale téměř polovina pacientů se recidivuje a nakonec zemře, s odhadovaným středním přežitím 12 až 15 měsíců. V důsledku toho je léčba metastatického nebo neresekovatelného onemocnění cytotoxickými činidly často podávána spíše pro paliativní než kurativní účely. Tyto cytotoxické látky často zahrnují režimy založené na antracyklinu nebo gemcitabinu jako léčbu první volby. Jiná činidla, jako je dakarbazin a ifosfamid, vykazují pouze klinické zlepšení v celkové míře odpovědi a přežití bez progrese (PFS), bez významného přínosu v celkovém přežití. Navíc, navzdory vynikajícímu PFS pozorovanému u těchto konvenčních cytotoxických terapií, jsou plné závažných toxicit a souvisejících vysokých nákladů, což je zátěž jak pro pacienty, tak pro systémy zdravotní péče. Donedávna bylo pro tyto pacienty k dispozici omezené množství léků. Doxorubicin a ifosfamid jsou látky s dobře zavedenou aktivitou, které, podané postupně nebo v kombinaci, představují standardní léčbu pokročilého STS. Dakarbazin (DTIC) je také lék s nějakou klasicky známou aktivitou. Výsledky získané použitím těchto standardních látek však zůstávají zklamáním, s mediánem celkového přežití (OS) téměř 12 měsíců.

V randomizované studii fáze II srovnávající gemcitabin plus dakarbazin versus dakarbazin samotný u pacientů s dříve léčeným sarkomem měkkých tkání ukázala španělská skupina pro výzkum sarkomů, že kombinace gemcitabinu a DTIC je aktivní a dobře tolerovaná u pacientů s STS, poskytuje tato randomizovaná studie fáze II měla lepší přežití bez progrese a celkové přežití než samotná DTIC. Tento režim představuje cennou terapeutickou alternativu pro tyto pacienty.

Nedávné klinické studie fáze III potvrdily účinnost dakarbazinu v podskupině leiomyosarkomu.

Takže navzdory novým lékům, jako je eribulin, trabektedin nebo imunoterapie, zůstává dakarbazin stále jedním z nejdůležitějších léků v terapeutickém prostředí sarkomů, registruje se v aeterogenních sériích případů včetně liposarkomů a leiomiosarkomů m PFS 2 ms a m OS 12 ms , s přibližně 10 % RR a 60 % DCR.

Zvýšená detoxikace, aktivace obecných antiapoptotických drah a aktivace opravných mechanismů také představují takové obecnější mechanismy rezistence vůči alchylačním činidlům, jako je dakarbazin a temozolomid. . Jedním z těchto obecnějších mechanismů rezistence je enzym opravující DNA O6-methylguanin-DNA metyltransferáza (MGMT).

MGMT přenáší methylové skupiny z O6 pozice guanineinové DNA na cysteinový zbytek v jeho aktivním místě, čímž inaktivuje samotný MGMT. Inaktivované molekuly MGMT jsou ubikvitinovány a degradovány proteazomem. Pokud není z guaninu odstraněna methylová skupina, může se guanin párovat s thyminem během replikace DNA, což vede k přechodu guanin-cytosine na adenin-thymin. Může také dojít k zesítění s cytosinem a inhibici replikace DNA, což vede k apoptotické buněčné smrti v důsledku nedostatečné opravy DNA bodových mutací nebo dokonce chromozomálních aberací a následné ztráty funkce proteinu. Epigenetické změny mohou také inaktivovat MGMT methylací asociovaného promotoru genu MGMT. Údaje z klinických studií od pacientů s glioblastomem prokázaly silnou korelaci mezi metylací promotoru MGMT a významně prodlouženým přežitím.

Ačkoli tento dobře zavedený klinický dopad MGMT může zahrnovat také radioterapii a řadu alkylačních činidel, metylační stav promotoru MGMT nebo aktivita MGMT se v současnosti téměř synonymně používá jako prognostický prediktor výsledku u pacientů s glioblastomem podstupujících chemoterapii temozolomidem. Temozolomid je animidazotetrazinový derivát dakarbazinu. Temozolomid a dakarbazin jsou oba proléčiva, která jsou aktivována in vivo na stejnou aktivní sloučeninu, monomethyltriazenoimidazolkarboxamid (MTIC). MTIC je alkylační sloučenina, která působí hlavně tvorbou O6-methylguaninu. Zatímco temozolomid se používá především k léčbě maligních gliomů a melanomů, darkarbazin představuje účinné chemoterapeutikum pro léčbu agresivních a progresivních, lokálně pokročilých a metastatických sarkomů.

Primárním cílem tohoto projektu tedy bude prozkoumat, zda aktivita MGMT nebo methylace promotoru MGMT mohou také představovat prediktivní marker pro citlivost sarkomů na dakarbazin.

Retrospektivně bude analyzována exprese MGMT v předkládané studii a metylační stav promotoru MGMT v histologickém vzorku 80 pacientů (LMS a SFT) v korelaci s jejich citlivostí na léčbu dakarbazinem. Cílem je zejména prokázat, že methylace promotoru MGMT koreluje s výsledky léčby dakarbazinem, studovanými z hlediska míry odpovědi a prognózy.