Impatto della metilazione del promotore della O6-metilguanina-DNA metiltransferasi (MGMT) e dell'espressione di MGMT sui pazienti con sarcoma trattato con dacarbazina (MGMT) (MGMT)

I sarcomi comprendono un gruppo di tumori maligni rari che sono difficili da trattare. L'incidenza del sarcoma è di 15.000 all'anno negli Stati Uniti [1] con un alto tasso di mortalità. Fino a un quarto dei pazienti con sarcomi presenta malattia metastatica e fino alla metà dei pazienti che presentano malattia localmente avanzata sviluppa metastasi nonostante la resezione chirurgica e la radioterapia. Le chemioterapie standard (doxorubicina, ifosfamide, gemcitabina e docetaxel) hanno un'attività modesta con tassi di risposta a singolo agente e in combinazione rispettivamente del 10%-20% e del 17%-40%.

Per i pazienti con sarcomi primari dei tessuti molli, la chirurgia con o senza radioterapia può offrire una cura, ma quasi la metà dei pazienti si ripresenta e alla fine muore, con una sopravvivenza mediana stimata di 12-15 mesi. Di conseguenza, il trattamento della malattia metastatica o non resecabile con agenti citotossici viene spesso somministrato per scopi palliativi piuttosto che curativi. Questi agenti citotossici spesso incorporano regimi a base di antraciclina o gemcitabina come trattamento di prima linea. Altri agenti come la dacarbazina e l'ifosfamide mostrano solo un miglioramento clinico nel tasso di risposta globale e nella sopravvivenza libera da progressione (PFS), senza un beneficio significativo nella sopravvivenza globale. Inoltre, nonostante la PFS superiore osservata con queste terapie citotossiche convenzionali, sono irte di gravi tossicità e costi elevati, un onere sia per i pazienti che per i sistemi sanitari. Fino a poco tempo fa, per questi pazienti era disponibile un numero limitato di farmaci. La doxorubicina e l'ifosfamide sono agenti con attività ben consolidata che, somministrati in sequenza o in combinazione, costituiscono il trattamento standard della STS avanzata. Anche la dacarbazina (DTIC) è un farmaco con attività classicamente nota. I risultati ottenuti utilizzando questi agenti standard, tuttavia, rimangono deludenti, con una sopravvivenza globale (OS) mediana vicina ai 12 mesi.

Nello studio randomizzato di fase II di confronto tra gemcitabina più dacarbazina e dacarbazina da sola in pazienti con sarcoma dei tessuti molli precedentemente trattati, lo studio A Spanish Group for Research on Sarcomas ha mostrato che la combinazione di gemcitabina e DTIC è attiva e ben tollerata nei pazienti con STS, fornendo in questo studio randomizzato di fase II ha superato la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale rispetto al solo DTIC. Questo regime costituisce una valida alternativa terapeutica per questi pazienti.

Recenti studi clinici di fase III hanno confermato l'efficacia della dacarbazina nel sottogruppo del leiomiosarcoma.

Quindi, nonostante nuovi farmaci come l'eribulina, la trabectedina o l'immunoterapia, la dacarbazina rimane ancora uno dei farmaci più importanti nel panorama terapeutico dei sarcomi, registrando in serie di casi eterogenei inclusi liposarcomi e leiomiosarcomi una m PFS 2 ms e una m OS 12 ms , con 10% RR e 60% DCR circa.

L'aumento della disintossicazione, l'attivazione delle vie generali anti-apoptotiche e l'attivazione dei meccanismi di riparazione rappresentano anche meccanismi di resistenza più generali agli agenti alchilanti, come la dacarbazina e la temozolomide. . Uno di questi meccanismi di resistenza più generali è l'enzima di riparazione del DNA O6-metilguanina-DNA metiltransferasi (MGMT).

L'MGMT trasferisce i gruppi metilici dalla posizione O6 del DNA della guanina a un residuo di cisteina nel suo sito attivo, inattivando così l'MGMT stesso. Le molecole MGMT inattivate sono ubiquitinate e degradate dal proteasoma. Se il gruppo metilico non viene rimosso dalla guanina, la guanina può accoppiarsi con la timina durante la replicazione del DNA che porta alla transizione della guanina-citosina all'adenina-timina. Possono anche verificarsi reticolazione con citosina e inibizione della replicazione del DNA, che porta alla morte cellulare per apoptosi a causa di un'insufficiente riparazione del DNA di mutazioni puntiformi o persino di aberrazioni cromosomiche e conseguente perdita della funzione proteica. I cambiamenti epigenetici possono anche inattivare MGMT mediante metilazione del promotore del gene MGMT associato. I dati degli studi clinici condotti su pazienti con glioblastoma hanno dimostrato una forte correlazione tra la metilazione del promotore MGMT e una sopravvivenza significativamente prolungata.

Sebbene questo impatto clinico consolidato di MGMT possa coinvolgere anche la radioterapia e una varietà di agenti alchilanti, lo stato di metilazione del promotore MGMT o l'attività MGMT è oggi quasi sinonimo di predittore prognostico per l'esito dei pazienti con glioblastoma sottoposti a chemioterapia con temozolomide. La temozolomide è un derivato animidazotetrazinico della dacarbazina. Temozolomide e dacarbazina sono entrambi profarmaci attivati ​​in vivo nello stesso composto attivo, il monometil triazeno imidazolo carbossamide (MTIC). MTIC è un composto alchilante che agisce principalmente per generazione di O6-metilguanina. Mentre la temozolomide è utilizzata principalmente per il trattamento di gliomi e melanomi maligni, la darcarbazina rappresenta un agente chemioterapico efficace per il trattamento di sarcomi aggressivi e progressivi, localmente avanzati e metastatici.

Pertanto, l'endpoint primario del presente progetto sarà indagare se l'attività MGMT o la metilazione del promotore MGMT possano anche rappresentare un marker predittivo per la sensibilità alla dacarbazina dei sarcomi .

Retrospettivamente, sarà analizzata l'espressione di MGMT nel presente studio e lo stato di metilazione del promotore MGMT in un campione istologico di 80 pazienti (LMS e SFT) in correlazione con la loro sensibilità al trattamento con dacarbazina. In particolare, l'obiettivo è dimostrare che la metilazione del promotore MGMT è correlata agli esiti del trattamento con dacarbazina, studiati in termini di tasso di risposta e prognosi.