Indvirkning af O6-methylguanin-DNA Methyltransferase (MGMT) promotormethylering og MGMT-ekspression på Dacarbazin-behandlede sarkompatienter (MGMT) (MGMT)

Sarkomer omfatter en gruppe sjældne maligne sygdomme, som er udfordrende at behandle. Forekomsten af ​​sarkom er 15.000 årligt i USA [1] med en høj dødsrate. Op til en fjerdedel af patienter med sarkomer har metastatisk sygdom, og op til halvdelen af ​​patienter med lokalt fremskreden sygdom udvikler metastaser trods kirurgisk resektion og strålebehandling. Standardkemoterapier (doxorubicin, ifosfamid; gemcitabin og docetaxel) har beskeden aktivitet med enkeltstof- og kombinationsresponsrater på henholdsvis 10%-20% og 17%-40%.

For patienter med primære bløddelssarkomer kan kirurgi med eller uden strålebehandling tilbyde en kur, men næsten halvdelen af ​​patienterne kommer igen og dør til sidst med en estimeret median overlevelse på 12 til 15 måneder. Som følge heraf gives behandling af metastatisk eller ikke-operabel sygdom med cytotoksiske midler ofte til palliative snarere end helbredende formål. Disse cytotoksiske midler inkorporerer ofte antracyclin- eller gemcitabin-baserede regimer som en førstelinjebehandling. Andre midler, såsom dacarbazin og ifosfamid, viser kun klinisk forbedring i den samlede responsrate og progressionsfri overlevelse (PFS), uden signifikant fordel i den samlede overlevelse. På trods af overlegen PFS observeret med disse konventionelle cytotoksiske terapier er de desuden fyldt med alvorlig toksicitet og medfølgende høje omkostninger, en byrde for både patienter og sundhedssystemer. Indtil for nylig har et begrænset antal lægemidler været tilgængelige for disse patienter. Doxorubicin og ifosfamid er midler med veletableret aktivitet, der, givet sekventielt eller i kombination, udgør standardbehandlingen af ​​fremskreden STS. Dacarbazin (DTIC) er også et lægemiddel med en eller anden klassisk kendt aktivitet. Resultaterne opnået ved at bruge disse standardmidler er dog fortsat skuffende, med en median samlet overlevelse (OS) tæt på 12 måneder.

I det randomiserede fase II-studie, der sammenligner Gemcitabin Plus Dacarbazin versus Dacarbazin alene hos patienter med tidligere behandlet bløddelssarkom, viste den spanske gruppe for forskning i sarkomundersøgelse, at kombinationen af ​​gemcitabin og DTIC er aktiv og veltolereret hos patienter med STS, dette fase II randomiserede forsøg overlegen progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse end DTIC alene. Denne behandling udgør et værdifuldt terapeutisk alternativ for disse patienter.

Nylige fase III kliniske forsøg har bekræftet effektiviteten af ​​dacarbazin i leiomyosarcoma-undergruppen.

Så på trods af nye lægemidler såsom eribulin, trabectedin eller immunterapi, er dacarbazin stadig et af de vigtigste lægemidler i det terapeutiske landskab af sarkomer, der registreres i serier af eterogene tilfælde, herunder liposarkomer og leiomiosarkomer a m PFS 2 ms og en m OS 12 ms , med 10 % RR og 60 % DCR ca.

Øget afgiftning, aktivering af generelle anti-apoptotiske veje og aktivering af reparationsmekanismer repræsenterer også sådanne mere generelle resistensmekanismer over for alchyleringsmidler, som dacarbazin og temozolomid. . En af disse mere generelle resistensmekanismer er DNA-reparationsenzymet O6-methylguanin-DNA-methyltransferase (MGMT).

MGMT overfører methylgrupper fra O6-positionen af ​​guaninein-DNA til en cysteinrest på dets aktive sted, hvorved MGMT selv inaktiveres. Inaktiverede MGMT-molekyler er ubiquitineret og nedbrudt af proteasomet. Hvis methylgruppen ikke fjernes fra guanin, kan guanin parres med thymin under DNA-replikation, hvilket fører til overgang af guanin-cytosine til adenin-thymin. Tværbinding med cytosin og inhibering af DNA-replikation kan også forekomme, hvilket fører til apoptotisk celledød på grund af utilstrækkelig DNA-reparation af punktmutationer eller endda kromosomafvigelser og efterfølgende tab af proteinfunktion. Epigenetiske ændringer kan også inaktivere MGMT ved methylering af den associerede MGMT-genpromotor. Data fra kliniske forsøg fra patienter med glioblastom viste en stærk sammenhæng mellem methylering af MGMT-promotoren og en signifikant forlænget overlevelse.

Selvom denne veletablerede kliniske virkning af MGMT også kan involvere strålebehandling og en række forskellige alkyleringsmidler, bruges methyleringsstatus for MGMT-promotoren eller MGMT-aktiviteten i dag næsten synonymt som prognostisk prædiktor for resultatet af glioblastompatienter, der gennemgår kemoterapi med temozolomid. Temozolomid er et animidazotetrazin-derivat af dacarbazin. Temozolomid og dacarbazin er begge prodrugs, der aktiveres in vivo til den samme aktive forbindelse, monomethyltriazeno-imidazolcarboxamid (MTIC). MTIC er en alkylerende forbindelse, der hovedsageligt virker ved dannelse af O6-methylguanin. Mens temozolomid hovedsageligt anvendes til behandling af maligne gliomer og melanomer, repræsenterer darcarbazin et effektivt kemoterapeutisk middel til behandling af aggressive og progressive, lokalt fremskredne og metastatiske sarkomer.

Det primære endepunkt for dette projekt vil således være at undersøge, om MGMT-aktivitet eller MGMT-promotormethylering også kan repræsentere en prædiktiv markør for dacarbazinfølsomhed af sarkomer.

Retrospektivt vil ekspressionen af ​​MGMT i nærværende undersøgelse og methyleringsstatus for MGMT-promotoren i hystologisk prøve af 80 patienter (LMS og SFT) blive analyseret i sammenhæng med deres følsomhed for dacarbazinbehandling. Målet er især at demonstrere, at MGMT-promotormethylering korrelerer med dacarbazinbehandlingsresultater, undersøgt med hensyn til responsrate og prognose.